Исследование инъекции BEN301 в лечении аутоиммунных заболеваний

Критерии включения:

1. Добровольное участие в исследовании, предоставление письменного информированного согласия, готовность и способность соблюдать протокол.
2. Возраст 18–70 лет (включительно) на момент подписания информированного согласия.
3. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 месяцев.
4. Критерии, специфичные для заболевания

1. Системная склеродермия (ССД)

   • Диагноз системной склеродермии согласно классификационным критериям ACR/EULAR 2013 года для ССД с общей суммой баллов ≥ 9.
   • Длительность заболевания (определяется как время с момента появления первого проявления, не связанного с феноменом Рейно) ≤ 6 лет. Если длительность заболевания > 6 лет на момент скрининга, участник может быть включен, если исследователь определит потенциальную пользу и после обсуждения с медицинским монитором производственной площадки BEN301.
   • Наличие активного заболевания на момент скрининга, соответствующего хотя бы одному из следующих критериев: o Модифицированная оценка кожи по Роднану (mRSS) ≥ 10 и ≤ 35;
   • Увеличение mRSS ≥ 3 баллов по сравнению с последней оценкой в течение 6 месяцев; o Увеличение mRSS ≥ 2 баллов с вовлечением новой области тела по сравнению с последней оценкой в течение 6 месяцев;
   • Увеличение mRSS ≥ 1 балла с вовлечением двух новых областей тела в течение 6 месяцев;
   • Прогрессирующая интерстициальная болезнь легких (ИБЛ), соответствующая следующим стандартам: Неадекватный ответ или непереносимость как минимум одного предшествующего лечения (включая циклофосфамид, метотрексат, микофенолат/микофеноловую кислоту, нинтеданиб, ритуксимаб или тоцилизумаб);
   • И как минимум одно из следующего: Доказательства прогрессирования по данным высокоразрешающей компьютерной томографии (ВРКТ); ИЛИ Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) < 80% от прогнозируемой, Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) < 80% от прогнозируемой, доказательства снижения ФЖЕЛ (абсолютного) ≥ 10%, или снижения ФЖЕЛ на 5%–9% со снижением DLCO ≥ 15%. • Неадекватный ответ или непереносимость конвенциональной терапии (глюкокортикоиды и иммунодепрессанты).

2. Ревматоидный артрит (РА)

   • Диагноз РА согласно классификационным критериям ACR 1987 года или ACR/EULAR 2010 года.
   • Неадекватный ответ, непереносимость или противопоказание как минимум к одному конвенциональному синтетическому БПВП (кБПВП) и как минимум к одному таргетному синтетическому БПВП (тБПВП) или биологическому БПВП (бБПВП), не приводящие к достижению ремиссии или низкой активности заболевания.
   • Умеренно-тяжелый активный РА на момент скрининга, определяемый как ≥ 4 болезненных суставов (из 68 оцениваемых) и ≥ 4 припухших суставов (из 66 оцениваемых).
   • Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) > 28 мм/ч и/или С-реактивный белок (СРБ) > 10 мг/л. • Положительный ревматоидный фактор (РФ) и/или антитела к цитруллинированным белкам (АЦБ). • Длительность диагноза РА > 6 месяцев.

3. Первичный синдром Шегрена (пСШ)

   • Соответствует классификационным критериям ACR/EULAR 2016 года для синдрома Шегрена. • Высокий индекс активности заболевания: ESSDAI ≥ 6 баллов.
   • Неадекватный ответ или непереносимость конвенциональной терапии (глюкокортикоиды и иммунодепрессанты).
   • Положительный результат на антитела к синдрому Шегрена A (SSA) и/или антитела к синдрому Шегрена B (SSB).

4. Идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ)

   • Предполагаемый или подтвержденный диагноз полимиозита (ПМ) или дерматомиозита (ДМ) согласно классификационным критериям EULAR/ACR 2017 года.
   • Умеренно-тяжелый ПМ или ДМ, определяемый как соответствие обоим частям A и B ниже: Часть A: Общий балл по мануальному мышечному тестированию (MMT-8) < 142. Часть B: Как минимум 2 из следующих 5 пунктов: Оценка врачом общего состояния (PhGA, 10-см ВАШ) ≥ 2 см; Оценка пациентом общего состояния (PtGA, 10-см ВАШ) ≥ 2 см; Опросник оценки здоровья – индекс нетрудоспособности (HAQ-DI) > 0,25; Повышение любого мышечного фермента (КФК, ЛДГ, АСТ, АЛТ) ≥ 1,3 × верхней границы нормы (ВГН); Инструмент оценки активности миозита (MDAAT) общая экстрамускулярная активность (10-см ВАШ) ≥ 2 см.

   • Альтернативно, наличие активного заболевания: доказательства активного мышечного воспаления по данным МРТ или биопсии мышцы в течение 12 недель.

     5. Адекватная функция органов В течение 7 дней до скрининга (без переливания, факторов роста кроветворения в течение 2 недель или медикаментозной коррекции):

   • Костный мозг: o Гемоглобин (Hb) ≥ 80 г/л; o Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л; o Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 50 × 10⁹/л. • Почечная функция: Клиренс креатинина (CrCl, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, см. Приложение 1) ≥ 50 мл/мин (без помощи гидратации).
   • Печеночная функция: Сывороточные АЛТ и АСТ ≤ 2,5 × ВГН (исключения для повышений, вызванных КФК, могут быть определены исследователем); Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН. • Легочная функция: Насыщение кислородом ≥ 92% на комнатном воздухе без дополнительной оксигенации; клинически значимого плеврального выпота нет.
   • Сердечная функция: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 40%; перикардиального выпота нет; ЭКГ на скрининге не показывает клинически значимых отклонений.
   • Коагуляция: Фибриноген ≥ 1,5 г/л; Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН; Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН. 4. Биологические требования
   • Наличие CD19+ B-клеток в периферической крови. • Адекватный венозный доступ для лейкафереза, без противопоказаний к лейкаферезу. 5. Репродуктивные критерии
   • Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны иметь отрицательный тест на беременность по сыворотке на скрининге. (Женщины, которые хирургически стерильны или находятся в постменопаузе не менее 2 лет, считаются не имеющими детородного потенциала).
   • Сексуально активные ЖДП и участники мужского пола должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию с момента подписания информированного согласия до 1 года после последнего исследования лечения и не должны сдавать яйцеклетки/сперму для вспомогательной репродукции в течение этого периода.

Критерии исключения:

1. Тяжелое заболевание почек

   • Анамнез тяжелого нефрита или нефротического синдрома.
   • Тяжелое определяется как:

   Предыдущее получение любого из следующих методов лечения в указанные сроки: Предыдущая трансплантация почки; Диализ или плазмаферез в течение 3 месяцев до скрининга; Пульс-терапия глюкокортикоидами (определяется как ≥500 мг/день преднизона или эквивалент) в течение 1 месяца до скрининга. Требование любого из следующих методов лечения в течение периода исследования: Использование запрещенных препаратов согласно протоколу; Необходимость диализа или плазмафереза; Необходимость или планируемая трансплантация почки.

2. Тяжелое сердечно-сосудистое заболевание

   • Анамнез тяжелого сердечно-сосудистого заболевания, включая, но не ограничиваясь: симптоматической хронической сердечной недостаточности, требующей вмешательства, острого инфаркта миокарда или аортокоронарного шунтирования в течение 6 месяцев, нестабильной стенокардии, анамнеза тяжелой аритмии или анамнеза инсульта.
   • Сердечная недостаточность III–IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). • Интервал QTcF > 450 мс (мужчины) или > 470 мс (женщины) на скрининговой ЭКГ (формула Фридериции: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. Исключения, специфичные для ССД • Получение пероральных, внутримышечных или внутривенных глюкокортикоидов (>10 мг/день преднизона или эквивалент) в течение 1 недели до лейкафереза. (Примечание: Исследователи могут рассмотреть снижение дозы до лейкафереза/инфузии при условии контроля заболевания у участника).

   • Получение иммунодепрессантов в течение 1 недели до лейкафереза, включая, но не ограничиваясь: метотрексат, гидроксихлорохин, циклоспорин A, азатиоприн, микофенолат, сиролимус, колхицин или D-пеницилламин.

4. Исключения, специфичные для РА • Использование анти-ФНО агентов в течение 8 недель до введения дозы (или 4 недели для этанерцепта).

   • Использование любого ингибитора ЯК в течение 2 недель до введения дозы.
   • Использование других биологических препаратов или не-В-клеточно-деплетирующих исследуемых препаратов менее чем за 5 периодов полувыведения до введения дозы.

5. Исключения, специфичные для пСШ

   • Диагноз вторичного синдрома Шегрена (определяется как перекрытие с другими аутоиммунными или системными воспалительными заболеваниями, например, РА, СКВ, склеродермией или идиопатической воспалительной миопатией).
   • Тяжелое системное поражение по оценке исследователя, включая: o Серьезный васкулит с вовлечением почек, пищеварительной системы, сердца, легких или ЦНС (исключая кожный васкулит); o Активное поражение ЦНС или ПНС, требующее высоких доз глюкокортикоидов; o Тяжелое почечное поражение (например, СКФ < 60 мл/мин); o Тяжелое легочное поражение (например, одышка в покое, или ФЖЕЛ < 60% или DLCO < 40%); o Миопатия, требующая высоких доз глюкокортикоидов; o Лимфома.
   • Использование глазных капель с гиалуронатом натрия, искусственной слезы, искусственной слюны или слюногонных средств (например, пилокарпина) в течение 7 дней до введения дозы; использование иммунодепрессантов (например, циклофосфамида, лефлуномида, метотрексата, азатиоприна) в течение 4 недель до введения дозы; использование ингибиторов ЯК или других ингибиторов киназ в течение 2 недель до введения дозы; использование таргетных биологических препаратов (например, Телитацицепта, Белимумаба, Абатацепта, Адалимумаба) в течение 6 недель до введения дозы.
   • Требование приема препаратов, вызывающих сухость во рту/сухость глаз, в течение исследования.

6. Исключения, специфичные для ИВМ

   • Участники с записью о миозите с включениями (IBM), ювенильном миозите, лекарственно-индуцированном ПМ/ДМ, ассоциированном с раком ПМ/ДМ (определяется как рак, диагностированный в течение 3 лет после диагноза ПМ/ДМ) или невоспалительных миопатиях (например, мышечных дистрофиях).

   • Пациенты с ПМ/ДМ, имеющие высокий риск злокачественных новообразований. • Постоянная мышечная слабость, вызванная причинами, отличными от ПМ/ДМ (например, инсульт), по мнению исследователя. • Любое из следующих предшествующих методов лечения/процедур: o Местные кортикостероиды или местные иммуномодуляторы (например, такролимус) для сыпи, ассоциированной с ИВМ, в течение ≤ 1 недели до введения дозы; o Ингибиторы ЯК в течение 2 недель до введения дозы; o Циклофосфамид, ритуксимаб или другие анти-CD20 антитела в течение 12 недель до введения дозы; o Другие исследуемые продукты в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до введения дозы; o Комбинированная терапия >1 иммунодепрессантом, >1 противомалярийным препаратом или иммунодепрессантами плюс противомалярийные препараты в течение 2 недель до введения дозы.

7. Другие аутоиммунные заболевания

   • Анамнез других аутоиммунных заболеваний, исключая целевые показания, включая эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА), пурпуру Шенлейна-Геноха, криоглобулинемический васкулит, болезнь антител к базальной мембране клубочков, болезнь Бехчета или артериит Такаясу.

8. Злокачественные новообразования

   • Анамнез злокачественных новообразований в течение 5 лет до включения, включая пациентов с ассоциированным с опухолью ПМ/ДМ. Исключения включают: хирургически удаленный и излеченный немеланомный рак кожи, карциному in situ шейки матки, локализованный рак простаты, рак мочевого пузыря низкой стадии, протоковую карциному in situ молочной железы или пациентов, излеченных без признаков рецидива в течение последних 2 лет, не требующих лечения.

9. Гиперчувствительность

   • Известная аллергия, гиперчувствительность, непереносимость или противопоказание к BEN301 или любому компоненту исследуемых препаратов; или анамнез тяжелых аллергических реакций.

10. Предыдущая клеточная терапия • Предыдущее получение аутологичной/аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или терапии CAR-T-клетками.
11. Недавние процедуры/вакцинации • Крупная операция, введение живой вакцины или участие в других клинических испытаниях в течение 1 месяца до скрининга.

12. Активная инфекция

    • Неконтролируемая активная инфекция, требующая системных антибиотиков, противовирусных или противогрибковых средств в течение 2 недель до скрининга (профилактическое лечение исключено); активный туберкулез (исключается при положительном T-SPOT).

13. Вирусная серология

    • Положительная серология на гепатит B (HBsAg положительный независимо от уровня HBV-ДНК), гепатит C (HCVAb положительный), ВИЧ (антитела к ВИЧ положительные) или сифилис (подтвержденный TPPA положительный) на скрининге.
14. Запрещенные препараты • Использование препаратов/методов лечения, запрещенных протоколом, во время скрининга.
15. Условное решение исследователя • Любое другое состояние, признанное исследователем неподходящим для участия в исследовании, такое как определенные психические расстройства, деменция, суицидальные мысли или плохая приверженность.