Et studie af BEN301-injektion i behandlingen af autoimmune sygdomme

Inklusionskriterier:

1. Frivillig deltagelse i studiet, givet skriftligt informeret samtykke og villighed og evne til at overholde protokollen.
2. Alder 18-70 år (inklusiv) på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
3. Forventet overlevelse ≥ 12 måneder.
4. Sygdomsspecifikke kriterier

1. Systemisk sklerose (SSc)

   • Diagnose af systemisk sklerose i henhold til 2013 ACR/EULAR-klassifikationskriterier for SSc med en totalscore ≥ 9.
   • Sygdomsvarighed (defineret som tid fra starten af første ikke-Raynauds fænomen manifestation) ≤ 6 år. Hvis sygdomsvarigheden > 6 år ved screening, kan deltageren inkluderes, hvis undersøgeren vurderer potentiel fordel og efter drøftelse med medicinsk monitor på BEN301-produktionsstedet.
   • Bevis på aktiv sygdom ved screening, der opfylder mindst et af følgende kriterier: o Modificeret Rodnan hudscore (mRSS) ≥ 10 og ≤ 35;
   • Forøgelse i mRSS ≥ 3 point sammenlignet med den seneste vurdering inden for 6 måneder; o Forøgelse i mRSS ≥ 2 point med involvering af en ny kropsregion sammenlignet med den seneste vurdering inden for 6 måneder;
   • Forøgelse i mRSS ≥ 1 point med involvering af to nye kropsregioner inden for 6 måneder;
   • Progressiv interstitiel lungesygdom (ILD), der opfylder følgende standarder: Utilstrækkelig respons eller intolerance til mindst én tidligere behandling (herunder cyclophosphamid, methotrexat, mycophenolat/mycophenolsyre, nintedanib, rituximab eller tocilizumab);
   • OG mindst en af følgende: Bevis på progression på højopløselig computertomografi (HRCT); ELLER Tvunget vitalkapacitet (FVC) < 80% forventet, diffusionskapacitet for lungerne for carbonmonoxid (DLCO) < 80% forventet, bevis for FVC-nedgang (absolut) ≥ 10%, eller FVC-nedgang 5%-9% med DLCO-nedgang ≥ 15%. • Utilstrækkelig respons eller intolerance til konventionelle terapier (glukokortikoider og immunsuppressiva).

2. Reumatoid artritis (RA)

   • Diagnose af RA i henhold til 1987 ACR eller 2010 ACR/EULAR klassifikationskriterier.
   • Utilstrækkelig respons, intolerance eller kontraindikation til mindst ét konventionelt syntetisk DMARD (csDMARD) og mindst ét målrettet syntetisk DMARD (tsDMARD) eller biologisk DMARD (bDMARD), der ikke opnår remission eller lav sygdomsaktivitet.
   • Moderat til svær aktiv RA ved screening, defineret som ≥ 4 ømme led (af 68 vurderede) og ≥ 4 hævede led (af 66 vurderede).
   • Erytrocytsedimentationshastighed (ESR) > 28 mm/time og/eller C-reaktivt protein (CRP) > 10 mg/L. • Positiv reumatoid faktor (RF) og/eller anti-citrullinerede protein-antistof (ACPA). • Varighed af RA-diagnose > 6 måneder.

3. Primært Sjögrens syndrom (pSS)

   • Opfylder 2016 ACR/EULAR-klassifikationskriterier for Sjögrens syndrom. • Høj sygdomsaktivitetsindeks: ESSDAI ≥ 6 point.
   • Utilstrækkelig respons eller intolerance til konventionelle terapier (glukokortikoider og immunsuppressiva).
   • Positiv for anti-Sjögrens syndrom A (SSA) og/eller anti-Sjögrens syndrom B (SSB) antistoffer.

4. Idiopatiske inflammatoriske myopatier (IIM)

   • Mistænkt eller bekræftet diagnose af polymyositis (PM) eller dermatomyositis (DM) i henhold til 2017 EULAR/ACR klassifikationskriterier.
   • Moderat til svær PM eller DM, defineret som opfyldelse af både del A og del B nedenfor: Del A: Manuel muskeltest (MMT-8) totalscore < 142. Del B: Mindst 2 af følgende 5 punkter: Lægens globale vurdering (PhGA, 10-cm VAS) ≥ 2 cm; Patientens globale vurdering (PtGA, 10-cm VAS) ≥ 2 cm; Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) > 0,25; Forhøjelse af ethvert muskel enzym (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1,3 × øvre grænse for normal (ULN); Myositis Disease Activity Assessment Tool (MDAAT) global ekstramuskulær aktivitet (10-cm VAS) ≥ 2 cm.

   • Alternativt, tilstedeværelse af aktiv sygdom: bevis på aktiv muskelinflammation på MR-scanning eller muskelbiopsi inden for 12 uger.

     5. Tilstrækkelig organfunktion Inden for 7 dage før screening (uden transfusion, hematopoietiske vækstfaktorer inden for 2 uger eller medicinsk korrektion):

   • Knoglemarv: o Hæmoglobin (Hb) ≥ 80 g/L; o Absolut neutrofil count (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; o Trombocyt antal (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L. • Nyrefunktion: Kreatinin clearance (CrCl, beregnet ved Cockcroft-Gault formel, se bilag 1) ≥ 50 mL/min (uden hydreringsassistance).
   • Leverfunktion: Serum ALT og AST ≤ 2,5 × ULN (undtagelser for CK-inducerede forhøjelser kan afgøres af undersøgeren); Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN. • Lungfunktion: Iltmætning ≥ 92% på stuetemperatur uden supplerende ilt; ingen klinisk signifikant pleural effusion.
   • Hjertefunktion: Venstre ventrikel udstødningsfraktion (LVEF) ≥ 40%; ingen pericardial effusion; EKG ved screening viser ingen klinisk signifikante abnormiteter.
   • Koagulation: Fibrinogen ≥ 1,5 g/L; Aktiveret partial tromboplastin tid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN.4. Biologiske krav
   • Tilstedeværelse af CD19+ B-celler i perifert blod. • Tilstrækkelig venøs adgang til leukafærese, uden kontraindikationer for leukafærese.5. Reproduktionskriterier
   • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum graviditetstest ved screening. (Kvinder, der er kirurgisk sterile eller postmenopausale i mindst 2 år, betragtes som ikke-fødedygtige).
   • Seksuelt aktive WOCBP og mandlige deltagere skal acceptere at bruge højeffektiv prævention fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke indtil 1 år efter sidste studiebehandling og må ikke donere æg/sæd til assisteret reproduktion i denne periode.

Eksklusionskriterier:

1. Svær nyresygdom

   • Tidligere svær nefritis eller nefrotisk syndrom.
   • Svær er defineret som:

   Tidligere modtagelse af en af følgende behandlinger inden for specifikke tidsrammer: Tidligere nyretransplantation; Dialyse eller plasmafærese inden for 3 måneder før screening; Glukokortikoid pulsterapi (defineret som ≥500 mg/dag prednison eller ækvivalent) inden for 1 måned før screening. Behov for en af følgende behandlinger i studieperioden: Brug af forbudte lægemidler pr. protokol; Behov for dialyse eller plasmafærese; Behov eller planlagt nyretransplantation.

2. Svær kardiovaskulær sygdom

   • Tidligere svær kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til: symptomatisk kronisk hjertesvigt, der kræver intervention, akut myokardieinfarkt eller koronar bypass inden for 6 måneder, ustabil angina pectoris, tidligere svær arytmi eller tidligere slagtilfælde.
   • New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV hjertesvigt. • QTcF-interval > 450 ms (mand) eller > 470 ms (kvinde) på screening EKG (Fridericia formel: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. SSc-specifikke eksklusioner • Modtagelse af orale, intramuskulære eller intravenøse glukokortikoider (>10 mg/dag prednison eller ækvivalent) inden for 1 uge før leukafærese. (Bemærk: Undersøgere kan overveje dosisreduktion før leukafærese/infusion forudsat deltagerens sygdom er kontrolleret).

   • Modtagelse af immunsuppressiva inden for 1 uge før leukafærese, herunder men ikke begrænset til methotrexat, hydroxychloroquin, cyclosporin A, azathioprin, mycophenolat, sirolimus, colchicin eller D-penicillamin.

4. RA-specifikke eksklusioner • Brug af anti-TNF-agenter inden for 8 uger før dosering (eller 4 uger for etanercept).

   • Brug af enhver JAK-hæmmer inden for 2 uger før dosering.
   • Brug af andre biologika eller ikke-B-celle-depleterende undersøgelseslægemidler inden for færre end 5 halveringstider før dosering.

5. pSS-specifikke eksklusioner

   • Diagnose af sekundært Sjögrens syndrom (defineret som overlap med andre autoimmune eller systemiske inflammatoriske sygdomme, f.eks. RA, SLE, sklerodermi eller idiopatisk inflammatorisk myopati).
   • Svær systemisk involvering vurderet af undersøgeren, herunder: o Alvorlig vaskulitis involverende nyrer, fordøjelsessystemet, hjerte, lunger eller CNS (ekskluderer kutane vaskulitis); o Aktiv CNS eller PNS involvering, der kræver højdosis glukokortikoider; o Svær nyreinvolvering (f.eks. GFR < 60 mL/min); o Svær lungelinvolvering (f.eks. dyspnø i hvile, eller FVC < 60% eller DLCO < 40%); o Myopati, der kræver højdosis glukokortikoider; o Lymfom.
   • Brug af natriumhyaluronat øjendråber, kunstige tårer, kunstigt spyt eller sialogoger (f.eks. pilocarpin) inden for 7 dage før dosering; brug af immunsuppressiva (f.eks. cyclophosphamid, leflunomid, methotrexat, azathioprin) inden for 4 uger før dosering; brug af JAK-hæmmere eller andre kinasehæmmere inden for 2 uger før dosering; brug af målrettede biologika (f.eks. Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) inden for 6 uger før dosering.
   • Behov for lægemidler, der forårsager tør mund/tørre øjne under studiet.

6. IIM-specifikke eksklusioner

   • Deltagere med en registrering af inklusionskropsmyositis (IBM), juvenil myositis, lægemiddelinduceret PM/DM, cancer-associeret PM/DM (defineret som cancer diagnosticeret inden for 3 år efter PM/DM-diagnose) eller ikke-inflammatoriske myopatier (f.eks. muskeldystrofier).

   • Patienter med PM/DM, der har en høj risiko for malignitet. • Permanent muskelsvaghed på grund af andre årsager end PM/DM (f.eks. slagtilfælde) som vurderet af undersøgeren. • En af følgende tidligere behandlinger/procedurer: o Topiske kortikosteroider eller topiske immunmodulatorer (f.eks. tacrolimus) for IIM-associeret udslæt inden for ≤ 1 uge før dosering; o JAK-hæmmere inden for 2 uger før dosering; o Cyclophosphamid, rituximab eller andre anti-CD20-antistoffer inden for 12 uger før dosering; o Andre undersøgelsesprodukter inden for 4 uger eller 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er længst) før dosering; o Kombinationsbehandling med >1 immunsuppressiv, >1 antimalariamiddel eller immunsuppressiva plus antimalariamidler inden for 2 uger før dosering.

7. Andre autoimmune sygdomme

   • Tidligere andre autoimmune sygdomme, der udelukker målindikationerne, herunder eosinofil granulomatose med polyangiitis (EGPA), Henoch-Schönlein purpura, kryoglobulinæmisk vaskulitis, anti-glomerulær basementmembransygdom, Behçets sygdom eller Takayasu arteritis.

8. Malignitet

   • Tidligere malignitet inden for 5 år før inklusion, herunder patienter med tumor-associeret PM/DM. Undtagelser inkluderer: kirurgisk fjernet og helbredt ikke-melanom hudcancer, cervical carcinoma in situ, lokaliseret prostatacancer, lavgradet blærecancer, duktal carcinoma in situ i brystet eller patienter helbredt uden tegn på recidiv i de sidste 2 år, der ikke kræver behandling.

9. Overfølsomhed

   • Kendt allergi, overfølsomhed, intolerance eller kontraindikation for BEN301 eller enhver komponent af studielægemidlerne; eller tidligere svære allergiske reaktioner.

10. Tidligere celleteapi • Tidligere modtagelse af autolog/allogen hematopoietisk stamcelletransplantation eller CAR-T-celleteapi.
11. Nylige procedurer/vaccinationer • Stor kirurgi, levende vaccineadministration eller deltagelse i andre kliniske forsøg inden for 1 måned før screening.

12. Aktiv infektion

    • Ukontrolleret aktiv infektion, der kræver systemiske antibiotika, antivirale midler eller antimykotika inden for 2 uger før screening (profylaktisk behandling ekskluderet); aktiv tuberkulose (ekskluderet hvis T-SPOT positiv).

13. Viral serologi

    • Positiv serologi for hepatitis B (HBsAg positiv uanset HBV-DNA-niveau), hepatitis C (HCVAb positiv), HIV (HIV-antistof positiv) eller syfilis (bekræftet TPPA positiv) ved screening.
14. Forbudte lægemidler • Brug af lægemidler/behandlinger forbudt af protokollen under screening.
15. Undersøgerens skøn • Enhver anden tilstand anset for uegnet til studiedeltagelse af undersøgeren, såsom visse psykiske lidelser, demens, selvmordstanker eller dårlig compliance.