Een onderzoek naar BEN301-injectie bij de behandeling van auto-immuunziekten

Insluitingscriteria:

1. Vrijwillige deelname aan de studie, het verstrekken van schriftelijke geïnformeerde toestemming, en bereidheid en vermogen om zich aan het protocol te houden.
2. Leeftijd 18-70 jaar (inclusief) op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
3. Verwachte overleving ≥ 12 maanden.
4. Ziekte-specifieke criteria

1. Systemische Sclerose (SSc)

   • Diagnose van Systemische Sclerose volgens de 2013 ACR/EULAR-classificatiecriteria voor SSc, met een totaalscore ≥ 9.
   • Ziekteduur (gedefinieerd als tijd vanaf het begin van de eerste niet-Raynaud-fenomeen manifestatie) ≤ 6 jaar. Indien de ziekteduur > 6 jaar is bij screening, kan de deelnemer worden ingesloten als de onderzoeker een mogelijk voordeel bepaalt en na overleg met de medische monitor van de BEN301-productielocatie.
   • Bewijs van actieve ziekte bij screening die aan ten minste één van de volgende criteria voldoet: o Gemodificeerde Rodnan Huidscore (mRSS) ≥ 10 en ≤ 35;
   • Toename in mRSS ≥ 3 punten vergeleken met de meest recente beoordeling binnen 6 maanden; o Toename in mRSS ≥ 2 punten met betrokkenheid van een nieuw lichaamsgebied vergeleken met de meest recente beoordeling binnen 6 maanden;
   • Toename in mRSS ≥ 1 punt met betrokkenheid van twee nieuwe lichaamsgebieden binnen 6 maanden;
   • Progressieve Interstitiële Longziekte (ILD) die voldoet aan de volgende normen: Onvoldoende respons of intolerantie voor ten minste één eerdere behandeling (inclusief cyclofosfamide, methotrexaat, mycofenolaat/mycofenolzuur, nintedanib, rituximab of tocilizumab);
   • EN ten minste één van de volgende: Bewijs van progressie op High-Resolution Computed Tomography (HRCT); OF Geforceerde Vitale Capaciteit (FVC) < 80% voorspeld, Diffusiecapaciteit van de Long voor Koolmonoxide (DLCO) < 80% voorspeld, bewijs van FVC-daling (absoluut) ≥ 10%, of FVC-daling 5%-9% met DLCO-daling ≥ 15%. • Onvoldoende respons of intolerantie voor conventionele therapieën (glucocorticoïden en immunosuppressiva).

2. Reumatoïde Artritis (RA)

   • Diagnose van RA volgens de 1987 ACR- of 2010 ACR/EULAR-classificatiecriteria.
   • Onvoldoende respons, intolerantie of contra-indicatie voor ten minste één conventioneel synthetisch DMARD (csDMARD) en ten minste één gericht synthetisch DMARD (tsDMARD) of biologisch DMARD (bDMARD), zonder remissie of lage ziekteactiviteit te bereiken.
   • Matig tot ernstig actieve RA bij screening, gedefinieerd als ≥ 4 gevoelige gewrichten (van 68 beoordeelde) en ≥ 4 gezwollen gewrichten (van 66 beoordeelde).
   • Erytrocytbezinkingssnelheid (ESR) > 28 mm/uur en/of C-reactief proteïne (CRP) > 10 mg/L. • Positieve Reumafactor (RF) en/of Anti-Gecitrullineerd Proteïne Antilichaam (ACPA). • Duur van RA-diagnose > 6 maanden.

3. Primair Sjögren-syndroom (pSS)

   • Voldoet aan de 2016 ACR/EULAR-classificatiecriteria voor Sjögren-syndroom. • Hoge ziekteactiviteitsindex: ESSDAI ≥ 6 punten.
   • Onvoldoende respons of intolerantie voor conventionele therapieën (glucocorticoïden en immunosuppressiva).
   • Positief voor Anti-Sjögren-syndroom A (SSA) en/of Anti-Sjögren-syndroom B (SSB) antilichamen.

4. Idiopathische Inflammatoire Myopathieën (IIM)

   • Vermoedelijke of bevestigde diagnose van Polymyositis (PM) of Dermatomyositis (DM) volgens de 2017 EULAR/ACR-classificatiecriteria.
   • Matig tot ernstige PM of DM, gedefinieerd als voldoen aan zowel deel A als deel B hieronder: Deel A: Handmatige Spiertest (MMT-8) totaalscore < 142. Deel B: Ten minste 2 van de volgende 5 items: Arts Global Assessment (PhGA, 10-cm VAS) ≥ 2 cm; Patiënt Global Assessment (PtGA, 10-cm VAS) ≥ 2 cm; Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) > 0.25; Verhoging van elk spierenzym (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1.3 × Bovenste Limiet van Normaal (ULN); Myositis Disease Activity Assessment Tool (MDAAT) globale extramusculaire activiteit (10-cm VAS) ≥ 2 cm.

   • Alternatief, aanwezigheid van actieve ziekte: bewijs van actieve spierontsteking op MRI of spierbiopsie binnen 12 weken.

     5. Adequate Orgaanfunctie Binnen 7 dagen voor screening (zonder transfusie, hematopoëtische groeifactoren binnen 2 weken, of medicatiecorrectie):

   • Beenmerg: o Hemoglobine (Hb) ≥ 80 g/L; o Absolute Neutrofielen Telling (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L; o Bloedplaatjestelling (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L. • Nierfunctie: Creatinineklaring (CrCl, berekend met Cockcroft-Gault formule, zie Bijlage 1) ≥ 50 mL/min (zonder hydratatieondersteuning).
   • Leverfunctie: Serum ALT en AST ≤ 2.5 × ULN (uitzonderingen voor CK-geïnduceerde verhogingen kunnen door de onderzoeker worden bepaald); Totaal bilirubine ≤ 1.5 × ULN. • Pulmonale Functie: Zuurstofsaturatie ≥ 92% op kamertemperatuur zonder aanvullende zuurstof; geen klinisch significante pleura-effusie.
   • Cardiale Functie: Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 40%; geen pericardiale effusie; ECG bij screening toont geen klinisch significante afwijkingen.
   • Stolling: Fibrinogeen ≥ 1.5 g/L; Geactiveerde Partiële Tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1.5 × ULN; Protrombinetijd (PT) ≤ 1.5 × ULN. 4. Biologische Eisen
   • Aanwezigheid van CD19+ B-cellen in perifeer bloed. • Adequate veneuze toegang voor leukafese, zonder contra-indicaties voor leukafese. 5. Reproductieve Criteria
   • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening. (Vrouwen die chirurgisch steriel zijn of minstens 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden als niet-vruchtbaar beschouwd).
   • Seksueel actieve WOCBP en mannelijke deelnemers moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming tot 1 jaar na de laatste studiebehandeling, en mogen gedurende deze periode geen eicellen/sperma doneren voor geassisteerde voortplanting.

Uitsluitingscriteria:

1. Ernstige Nierziekte

   • Geschiedenis van ernstige nefritis of nefrotisch syndroom.
   • Ernstig wordt gedefinieerd als:

   Eerder ontvangen van een van de volgende behandelingen binnen gespecificeerde tijdsframes: Eerdere niertransplantatie; Dialyse of plasmaferese binnen 3 maanden voor screening; Glucocorticoïd pulstherapie (gedefinieerd als ≥500 mg/dag prednison of equivalent) binnen 1 maand voor screening. Vereiste voor een van de volgende behandelingen tijdens de studieperiode: Gebruik van verboden medicatie volgens protocol; Noodzaak voor dialyse of plasmaferese; Noodzaak of geplande niertransplantatie.

2. Ernstige Cardiovasculaire Ziekte

   • Geschiedenis van ernstige cardiovasculaire ziekte, inclusief maar niet beperkt tot: symptomatisch chronisch hartfalen dat interventie vereist, acuut myocardinfarct of coronaire bypassoperatie binnen 6 maanden, instabiele angina, geschiedenis van ernstige aritmie, of geschiedenis van beroerte.
   • New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV hartfalen. • QTcF-interval > 450 ms (mannen) of > 470 ms (vrouwen) op screening ECG (Fridericia formule: QTcF = QT / (RR^0.33)).

3. SSc-specifieke Uitsluitingen • Ontvangst van orale, intramusculaire of intraveneuze glucocorticoïden (>10 mg/dag prednison of equivalent) binnen 1 week voor leukafese. (Opmerking: Onderzoekers kunnen doseringvermindering overwegen voor leukafese/infusie mits de ziekte van de deelnemer onder controle is).

   • Ontvangst van immunosuppressiva binnen 1 week voor leukafese, inclusief maar niet beperkt tot methotrexaat, hydroxychloroquine, cyclosporine A, azathioprine, mycofenolaat, sirolimus, colchicine of D-penicillamine.

4. RA-specifieke Uitsluitingen • Gebruik van anti-TNF middelen binnen 8 weken voor dosering (of 4 weken voor etanercept).

   • Gebruik van enige JAK-remmer binnen 2 weken voor dosering.
   • Gebruik van andere biologische of niet-B-cel depleterende onderzoeksmedicijnen binnen minder dan 5 halfwaardetijden voor dosering.

5. pSS-specifieke Uitsluitingen

   • Diagnose van secundair Sjögren-syndroom (gedefinieerd als overlap met andere auto-immuun- of systemische inflammatoire ziekten, bijv. RA, SLE, sclerodermie of idiopathische inflammatoire myopathie).
   • Ernstige systemische betrokkenheid beoordeeld door de onderzoeker, inclusief: o Ernstige vasculitis met betrokkenheid van nieren, spijsverteringsstelsel, hart, longen of CNS (exclusief cutane vasculitis); o Actieve CNS of PNS betrokkenheid die hoge dosis glucocorticoïden vereist; o Ernstige nierbetrokkenheid (bijv. GFR < 60 mL/min); o Ernstige longbetrokkenheid (bijv. dyspneu in rust, of FVC < 60% of DLCO < 40%); o Myopathie die hoge dosis glucocorticoïden vereist; o Lymfoom.
   • Gebruik van natriumhyaluronaat oogdruppels, kunsttranen, kunstspeeksel of sialogogen (bijv. pilocarpine) binnen 7 dagen voor dosering; gebruik van immunosuppressiva (bijv. cyclofosfamide, leflunomide, methotrexaat, azathioprine) binnen 4 weken voor dosering; gebruik van JAK-remmers of andere kinaseremmers binnen 2 weken voor dosering; gebruik van gerichte biologische middelen (bijv. Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) binnen 6 weken voor dosering.
   • Vereiste voor medicatie die droge mond/droge ogen veroorzaakt tijdens de studie.

6. IIM-specifieke Uitsluitingen

   • Deelnemers met een voorgeschiedenis van Inclusion Body Myositis (IBM), juveniele myositis, geneesmiddel-geïnduceerde PM/DM, kanker-geassocieerde PM/DM (gedefinieerd als kanker gediagnosticeerd binnen 3 jaar van PM/DM-diagnose), of niet-inflammatoire myopathieën (bijv. spierdystrofieën).

   • Patiënten met PM/DM die een hoog risico op maligniteit hebben. • Permanente spierzwakte door andere oorzaken dan PM/DM (bijv. beroerte) zoals beoordeeld door de onderzoeker. • Een van de volgende eerdere behandelingen/procedures: o Topische corticosteroïden of topische immunomodulatoren (bijv. tacrolimus) voor IIM-geassocieerde huiduitslag binnen ≤ 1 week voor dosering; o JAK-remmers binnen 2 weken voor dosering; o Cyclofosfamide, rituximab of andere anti-CD20 antilichamen binnen 12 weken voor dosering; o Andere onderzoeksproducten binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke langer is) voor dosering; o Combinatietherapie met >1 immunosuppressivum, >1 antimalariamiddel, of immunosuppressiva plus antimalariamiddelen binnen 2 weken voor dosering.

7. Andere Auto-immuunziekten

   • Geschiedenis van andere auto-immuunziekten exclusief de doelindicaties, inclusief Eosinofiele Granulomatose met Polyangiitis (EGPA), Henoch-Schönlein purpura, cryoglobulinemische vasculitis, anti-glomerulaire basaalmembraanziekte, Behçet-ziekte of Takayasu arteritis.

8. Maligniteit

   • Geschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar voor insluiting, inclusief patiënten met tumor-geassocieerde PM/DM. Uitzonderingen zijn: chirurgisch verwijderde en genezen niet-melanoom huidkanker, cervicale carcinoma in situ, gelokaliseerde prostaatkanker, laag-stadium blaaskanker, ductaal carcinoma in situ van de borst, of patiënten genezen zonder bewijs van recidief in de afgelopen 2 jaar die geen behandeling vereisen.

9. Overgevoeligheid

   • Bekende allergie, overgevoeligheid, intolerantie of contra-indicatie voor BEN301 of enig bestanddeel van de studiemedicatie; of geschiedenis van ernstige allergische reacties.

10. Eerdere Celtherapie • Eerder ontvangen van autologe/allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of CAR-T-celtherapie.
11. Recente Procedures/Vaccinaties • Grote chirurgie, levend vaccin toediening, of deelname aan andere klinische onderzoeken binnen 1 maand voor screening.

12. Actieve Infectie

    • Ongereguleerde actieve infectie die systemische antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereist binnen 2 weken voor screening (profylactische behandeling uitgesloten); actieve tuberculose (uitgesloten indien T-SPOT positief).

13. Virale Serologie

    • Positieve serologie voor Hepatitis B (HBsAg positief ongeacht HBV-DNA niveau), Hepatitis C (HCVAb positief), HIV (HIV-antilichaam positief), of Syfilis (bevestigd TPPA positief) bij screening.
14. Verboden Medicatie • Gebruik van medicatie/behandelingen verboden door het protocol tijdens screening.
15. Onderzoeker's Oordeel • Enige andere conditie die door de onderzoeker als ongeschikt voor studiedeelname wordt beschouwd, zoals bepaalde psychiatrische stoornissen, dementie, suïcidale gedachten of slechte therapietrouw.