Un estudio de la inyección BEN301 en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

Criterios de inclusión:

1. Participación voluntaria en el estudio, proporcionando consentimiento informado por escrito, y disposición y capacidad para cumplir con el protocolo.
2. Edad de 18 a 70 años (inclusive) en el momento de firmar el consentimiento informado.
3. Supervivencia esperada ≥ 12 meses.
4. Criterios específicos de la enfermedad

1. Esclerosis sistémica (SSc)

   • Diagnóstico de esclerosis sistémica según los Criterios de Clasificación ACR/EULAR 2013 para SSc, con una puntuación total ≥ 9.
   • Duración de la enfermedad (definida como el tiempo desde el inicio de la primera manifestación distinta del fenómeno de Raynaud) ≤ 6 años. Si la duración de la enfermedad es > 6 años en el momento del cribado, el participante puede ser incluido si el investigador determina un beneficio potencial y tras discusión con el monitor médico del sitio de fabricación de BEN301.
   • Evidencia de enfermedad activa en el cribado que cumpla al menos uno de los siguientes criterios: o Puntuación cutánea de Rodnan modificada (mRSS) ≥ 10 y ≤ 35;
   • Aumento de la mRSS ≥ 3 puntos en comparación con la evaluación más reciente dentro de los 6 meses; o Aumento de la mRSS ≥ 2 puntos con afectación de una nueva región corporal en comparación con la evaluación más reciente dentro de los 6 meses;
   • Aumento de la mRSS ≥ 1 punto con afectación de dos nuevas regiones corporales dentro de los 6 meses;
   • Enfermedad pulmonar intersticial progresiva (ILD) que cumpla los siguientes estándares: Respuesta inadecuada o intolerancia a al menos un tratamiento previo (incluyendo ciclofosfamida, metotrexato, micofenolato/ácido micofenólico, nintedanib, rituximab o tocilizumab);
   • Y al menos uno de los siguientes: Evidencia de progresión en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT); O Capacidad vital forzada (FVC) < 80% del valor previsto, capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) < 80% del valor previsto, evidencia de una disminución de la FVC (absoluta) ≥ 10%, o disminución de la FVC del 5%-9% con una disminución de la DLCO ≥ 15%.
   • Respuesta inadecuada o intolerancia a terapias convencionales (glucocorticoides e inmunosupresores).

2. Artritis reumatoide (AR)

   • Diagnóstico de AR según los criterios de clasificación ACR 1987 o ACR/EULAR 2010.
   • Respuesta inadecuada, intolerancia o contraindicación a al menos un DMARD sintético convencional (csDMARD) y al menos un DMARD sintético dirigido (tsDMARD) o DMARD biológico (bDMARD), sin lograr la remisión o baja actividad de la enfermedad.
   • AR activa de moderada a grave en el cribado, definida como ≥ 4 articulaciones dolorosas (de 68 evaluadas) y ≥ 4 articulaciones inflamadas (de 66 evaluadas).
   • Velocidad de sedimentación globular (VSG) > 28 mm/h y/o proteína C reactiva (PCR) > 10 mg/L.
   • Factor reumatoide (FR) positivo y/o anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados (ACPA) positivo.
   • Duración del diagnóstico de AR > 6 meses.

3. Síndrome de Sjögren primario (pSS)

   • Cumple los Criterios de Clasificación ACR/EULAR 2016 para el síndrome de Sjögren.
   • Índice de actividad elevada de la enfermedad: ESSDAI ≥ 6 puntos.
   • Respuesta inadecuada o intolerancia a terapias convencionales (glucocorticoides e inmunosupresores).
   • Positividad para anticuerpos anti-Sjögren A (SSA) y/o anti-Sjögren B (SSB).

4. Miopatías inflamatorias idiopáticas (IIM)

   • Diagnóstico sospechado o confirmado de polimiositis (PM) o dermatomiositis (DM) según los Criterios de Clasificación EULAR/ACR 2017.
   • PM o DM de moderada a grave, definida como cumplir tanto la Parte A como la Parte B a continuación: Parte A: Puntuación total de la prueba muscular manual (MMT-8) < 142. Parte B: Al menos 2 de los siguientes 5 ítems: Evaluación global del médico (PhGA, EVA de 10 cm) ≥ 2 cm; Evaluación global del paciente (PtGA, EVA de 10 cm) ≥ 2 cm; Cuestionario de evaluación de salud-índice de discapacidad (HAQ-DI) > 0,25; Elevación de cualquier enzima muscular (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1,3 × el límite superior de lo normal (ULN); Herramienta de evaluación de la actividad de la enfermedad en miositis (MDAAT) actividad extramuscular global (EVA de 10 cm) ≥ 2 cm.

   • Alternativamente, presencia de enfermedad activa: evidencia de inflamación muscular activa en resonancia magnética o biopsia muscular dentro de las 12 semanas.

     5. Función orgánica adecuada dentro de los 7 días previos al cribado (sin transfusión, factores de crecimiento hematopoyético dentro de las 2 semanas, o corrección medicamentosa):

   • Médula ósea: o Hemoglobina (Hb) ≥ 80 g/L; o Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; o Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L.
   • Función renal: Aclaramiento de creatinina (CrCl, calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault, ver Apéndice 1) ≥ 50 mL/min (sin asistencia de hidratación).
   • Función hepática: ALT y AST séricas ≤ 2,5 × ULN (las excepciones por elevaciones inducidas por CK pueden ser determinadas por el investigador); Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN.
   • Función pulmonar: Saturación de oxígeno ≥ 92% en aire ambiente sin oxígeno suplementario; sin derrame pleural clínicamente significativo.
   • Función cardíaca: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 40%; sin derrame pericárdico; ECG en el cribado que no muestre anomalías clínicamente significativas.
   • Coagulación: Fibrinógeno ≥ 1,5 g/L; Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN.
   • Requisitos biológicos
   • Presencia de células B CD19+ en sangre periférica.
   • Acceso venoso adecuado para leucaféresis, sin contraindicaciones para la leucaféresis.
   • Criterios reproductivos
   • Mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el cribado. (Las mujeres que están quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas durante al menos 2 años se consideran no fértiles).
   • Las WOCBP sexualmente activas y los participantes masculinos deben acordar el uso de anticoncepción altamente efectiva desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 1 año después del último tratamiento del estudio, y no deben donar óvulos/espermatozoides para reproducción asistida durante este período.

Criterios de exclusión:

1. Enfermedad renal grave

   • Antecedentes de nefritis grave o síndrome nefrótico.
   • Grave se define como:

   Haber recibido cualquiera de los siguientes tratamientos dentro de los plazos especificados: Trasplante renal previo; Diálisis o plasmaféresis dentro de los 3 meses previos al cribado; Terapia pulsátil con glucocorticoides (definida como ≥500 mg/día de prednisona o equivalente) dentro de 1 mes previo al cribado. Requerimiento de cualquiera de los siguientes tratamientos durante el período de estudio: Uso de medicamentos prohibidos según el protocolo; Necesidad de diálisis o plasmaféresis; Necesidad o planificación de trasplante renal.

2. Enfermedad cardiovascular grave

   • Antecedentes de enfermedad cardiovascular grave, incluyendo pero no limitado a: insuficiencia cardíaca crónica sintomática que requiera intervención, infarto agudo de miocardio o cirugía de revascularización coronaria dentro de los 6 meses, angina inestable, antecedentes de arritmia grave o antecedentes de accidente cerebrovascular.
   • Insuficiencia cardíaca clase III-IV de la Asociación de Nueva York (NYHA).
   • Intervalo QTcF > 450 ms (hombres) o > 470 ms (mujeres) en el ECG de cribado (fórmula de Fridericia: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. Exclusiones específicas para SSc

   • Recepción de glucocorticoides orales, intramusculares o intravenosos (>10 mg/día de prednisona o equivalente) dentro de 1 semana antes de la leucaféresis. (Nota: Los investigadores pueden considerar la reducción de dosis antes de la leucaféresis/infusión siempre que la enfermedad del participante esté controlada).
   • Recepción de inmunosupresores dentro de 1 semana antes de la leucaféresis, incluyendo pero no limitado a metotrexato, hidroxicloroquina, ciclosporina A, azatioprina, micofenolato, sirolimus, colchicina o D-penicilamina.

4. Exclusiones específicas para AR

   • Uso de agentes anti-TNF dentro de las 8 semanas previas a la administración (o 4 semanas para etanercept).
   • Uso de cualquier inhibidor de JAK dentro de las 2 semanas previas a la administración.
   • Uso de otros biológicos o fármacos en investigación no depletores de células B dentro de menos de 5 vidas medias antes de la administración.

5. Exclusiones específicas para pSS

   • Diagnóstico de síndrome de Sjögren secundario (definido como superposición con otras enfermedades autoinmunes o inflamatorias sistémicas, por ejemplo, AR, LES, esclerodermia o miopatía inflamatoria idiopática).
   • Afectación sistémica grave evaluada por el investigador, incluyendo: o Vasculitis grave que afecte riñones, sistema digestivo, corazón, pulmones o SNC (excluyendo vasculitis cutánea); o Afectación activa del SNC o SNP que requiera glucocorticoides en dosis altas; o Afectación renal grave (por ejemplo, TFG < 60 mL/min); o Afectación pulmonar grave (por ejemplo, disnea en reposo, o FVC < 60% o DLCO < 40%); o Miopatía que requiera glucocorticoides en dosis altas; o Linfoma.
   • Uso de colirios de hialuronato sódico, lágrimas artificiales, saliva artificial o sialogogos (por ejemplo, pilocarpina) dentro de los 7 días previos a la administración; uso de inmunosupresores (por ejemplo, ciclofosfamida, leflunomida, metotrexato, azatioprina) dentro de las 4 semanas previas a la administración; uso de inhibidores de JAK u otros inhibidores de cinasas dentro de las 2 semanas previas a la administración; uso de biológicos dirigidos (por ejemplo, Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) dentro de las 6 semanas previas a la administración.
   • Requerimiento de medicamentos que causen sequedad bucal/ocular durante el estudio.

6. Exclusiones específicas para IIM

   • Participantes con antecedentes de miositis por cuerpos de inclusión (IBM), miositis juvenil, PM/DM inducida por fármacos, PM/DM asociada a cáncer (definida como cáncer diagnosticado dentro de los 3 años del diagnóstico de PM/DM) o miopatías no inflamatorias (por ejemplo, distrofias musculares).
   • Pacientes con PM/DM que tengan un alto riesgo de malignidad.
   • Debilidad muscular permanente debido a causas distintas de PM/DM (por ejemplo, accidente cerebrovascular) según el criterio del investigador.
   • Cualquiera de los siguientes tratamientos/procedimientos previos: o Corticosteroides tópicos o inmunomoduladores tópicos (por ejemplo, tacrolimus) para la erupción asociada a IIM dentro de ≤ 1 semana antes de la administración; o Inhibidores de JAK dentro de las 2 semanas previas a la administración; o Ciclofosfamida, rituximab u otros anticuerpos anti-CD20 dentro de las 12 semanas previas a la administración; o Otros productos en investigación dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la administración; o Terapia combinada con >1 inmunosupresor, >1 antimalárico, o inmunosupresores más antimaláricos dentro de las 2 semanas previas a la administración.

7. Otras enfermedades autoinmunes

   • Antecedentes de otras enfermedades autoinmunes excluyendo las indicaciones objetivo, incluyendo granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA), púrpura de Schönlein-Henoch, vasculitis crioglobulinémica, enfermedad anti-membrana basal glomerular, enfermedad de Behçet o arteritis de Takayasu.

8. Malignidad

   • Antecedentes de malignidad dentro de los 5 años previos a la inclusión, incluyendo pacientes con PM/DM asociada a tumor. Excepciones incluyen: cáncer de piel no melanoma extirpado quirúrgicamente y curado, carcinoma cervical in situ, cáncer de próstata localizado, cáncer de vejiga en estadio bajo, carcinoma ductal in situ de mama, o pacientes curados sin evidencia de recurrencia en los últimos 2 años que no requieran tratamiento.

9. Hipersensibilidad

   • Alergia, hipersensibilidad, intolerancia o contraindicación conocida a BEN301 o cualquier componente de los medicamentos del estudio; o antecedentes de reacciones alérgicas graves.

10. Terapia celular previa

    • Recepción previa de trasplante de células madre hematopoyéticas autólogo/alogenéico o terapia con células CAR-T.

11. Procedimientos/Vacunaciones recientes

    • Cirugía mayor, administración de vacunas vivas o participación en otros ensayos clínicos dentro de 1 mes antes del cribado.

12. Infección activa

    • Infección activa no controlada que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos sistémicos dentro de las 2 semanas previas al cribado (excluido tratamiento profiláctico); tuberculosis activa (excluida si T-SPOT positivo).

13. Serología viral

    • Serología positiva para hepatitis B (HBsAg positivo independientemente del nivel de ADN-VHB), hepatitis C (HCVAb positivo), VIH (anticuerpo VIH positivo) o sífilis (TPPA positivo confirmado) en el cribado.

14. Medicamentos prohibidos

    • Uso de medicamentos/tratamientos prohibidos por el protocolo durante el cribado.

15. Criterio del investigador

    • Cualquier otra condición considerada inadecuada para la participación en el estudio por el investigador, como ciertos trastornos psiquiátricos, demencia, ideación suicida o mala adherencia.