Um Estudo da Injeção BEN301 no Tratamento de Doenças Autoimunes

Critérios de Inclusão:

1. Participação voluntária no estudo, fornecimento de consentimento informado por escrito, e disponibilidade e capacidade para cumprir o protocolo.
2. Idade entre 18 e 70 anos (inclusive) no momento da assinatura do consentimento informado.
3. Esperança de vida ≥ 12 meses.
4. Critérios Específicos da Doença

1. Esclerose Sistémica (SSc)

   • Diagnóstico de Esclerose Sistémica de acordo com os Critérios de Classificação ACR/EULAR de 2013 para SSc, com uma pontuação total ≥ 9.
   • Duração da doença (definida como o tempo desde o início da primeira manifestação não relacionada com o Fenómeno de Raynaud) ≤ 6 anos. Se a duração da doença for > 6 anos no rastreio, o participante pode ser incluído se o investigador determinar um benefício potencial e após discussão com o monitor médico do local de fabrico do BEN301.
   • Evidência de doença ativa no rastreio que cumpra pelo menos um dos seguintes critérios: o Pontuação Cutânea de Rodnan Modificada (mRSS) ≥ 10 e ≤ 35;
   • Aumento da mRSS ≥ 3 pontos em comparação com a avaliação mais recente nos últimos 6 meses; o Aumento da mRSS ≥ 2 pontos com envolvimento de uma nova região corporal em comparação com a avaliação mais recente nos últimos 6 meses;
   • Aumento da mRSS ≥ 1 ponto com envolvimento de duas novas regiões corporais nos últimos 6 meses;
   • Doença Pulmonar Intersticial (DPI) progressiva que cumpra os seguintes padrões: Resposta inadequada ou intolerância a pelo menos um tratamento prévio (incluindo ciclofosfamida, metotrexato, micofenolato/ácido micofenólico, nintedanib, rituximab ou tocilizumab);
   • E pelo menos um dos seguintes: Evidência de progressão na Tomografia Computorizada de Alta Resolução (TCAR); OU Capacidade Vital Forçada (CVF) < 80% do previsto, Capacidade de Difusão do Pulmão para Monóxido de Carbono (DLCO) < 80% do previsto, evidência de diminuição da CVF (absoluta) ≥ 10%, ou diminuição da CVF de 5%-9% com diminuição da DLCO ≥ 15%. • Resposta inadequada ou intolerância a terapias convencionais (glucocorticoides e imunossupressores).

2. Artrite Reumatoide (AR)

   • Diagnóstico de AR de acordo com os critérios de classificação ACR de 1987 ou ACR/EULAR de 2010.
   • Resposta inadequada, intolerância ou contraindicação a pelo menos um fármaco antirreumático modificador da doença sintético convencional (csDMARD) e pelo menos um fármaco antirreumático modificador da doença sintético direcionado (tsDMARD) ou biológico (bDMARD), sem atingir remissão ou baixa atividade da doença.
   • AR ativa moderada a grave no rastreio, definida como ≥ 4 articulações dolorosas (de 68 avaliadas) e ≥ 4 articulações inchadas (de 66 avaliadas).
   • Velocidade de Sedimentação de Eritrócitos (VHS) > 28 mm/h e/ou Proteína C-Reativa (PCR) > 10 mg/L. • Fator Reumatoide (FR) positivo e/ou Anticorpo Anti-Proteína Citrulinada (ACPA). • Duração do diagnóstico de AR > 6 meses.

3. Síndrome de Sjögren Primária (pSS)

   • Preenche os Critérios de Classificação ACR/EULAR de 2016 para a Síndrome de Sjögren. • Índice de atividade da doença elevado: ESSDAI ≥ 6 pontos.
   • Resposta inadequada ou intolerância a terapias convencionais (glucocorticoides e imunossupressores).
   • Positividade para Anticorpos Anti-Síndrome de Sjögren A (SSA) e/ou Anti-Síndrome de Sjögren B (SSB).

4. Miopatias Inflamatórias Idiopáticas (IIM)

   • Diagnóstico suspeito ou confirmado de Polimiosite (PM) ou Dermatomiosite (DM) de acordo com os Critérios de Classificação EULAR/ACR de 2017.
   • PM ou DM moderada a grave, definida como o cumprimento das Partes A e B abaixo: Parte A: Pontuação total do Teste Manual de Força Muscular (MMT-8) < 142. Parte B: Pelo menos 2 dos seguintes 5 itens: Avaliação Global do Médico (PhGA, EVA de 10 cm) ≥ 2 cm; Avaliação Global do Paciente (PtGA, EVA de 10 cm) ≥ 2 cm; Questionário de Avaliação da Saúde-Índice de Incapacidade (HAQ-DI) > 0,25; Elevação de qualquer enzima muscular (CK, LDH, AST, ALT) ≥ 1,3 × Limite Superior do Normal (ULN); Ferramenta de Avaliação da Atividade da Doença da Miosite (MDAAT) atividade extramuscular global (EVA de 10 cm) ≥ 2 cm.

   • Alternativamente, presença de doença ativa: evidência de inflamação muscular ativa na RM ou biópsia muscular nas últimas 12 semanas.

     5. Função Orgânica Adequada Dentro de 7 dias antes do rastreio (sem transfusão, fatores de crescimento hematopoiético nas últimas 2 semanas, ou correção medicamentosa):

   • Medula Óssea: o Hemoglobina (Hb) ≥ 80 g/L; o Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; o Contagem de Plaquetas (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L. • Função Renal: Clearance de Creatinina (CrCl, calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault, ver Apêndice 1) ≥ 50 mL/min (sem assistência de hidratação).
   • Função Hepática: ALT e AST séricas ≤ 2,5 × ULN (exceções para elevações induzidas por CK podem ser determinadas pelo investigador); Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN. • Função Pulmonar: Saturação de oxigénio ≥ 92% em ar ambiente sem oxigénio suplementar; sem derrame pleural clinicamente significativo.
   • Função Cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 40%; sem derrame pericárdico; ECG no rastreio sem anomalias clinicamente significativas.
   • Coagulação: Fibrinogénio ≥ 1,5 g/L; Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN. 4. Requisitos Biológicos
   • Presença de células B CD19+ no sangue periférico. • Acesso venoso adequado para leucaférese, sem contraindicações para leucaférese. 5. Critérios Reprodutivos
   • Mulheres em idade fértil (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo no rastreio. (Mulheres esterilizadas cirurgicamente ou pós-menopáusicas há pelo menos 2 anos são consideradas não férteis).
   • WOCBP sexualmente ativas e participantes do sexo masculino devem concordar em utilizar contraceção altamente eficaz desde o momento da assinatura do consentimento informado até 1 ano após o último tratamento do estudo, e não devem doar óvulos/espermatozoides para reprodução assistida durante este período.

Critérios de Exclusão:

1. Doença Renal Grave

   • Histórico de nefrite grave ou síndrome nefrótica.
   • Grave é definido como:

   Receção prévia de qualquer um dos seguintes tratamentos dentro dos períodos especificados: Transplante renal prévio; Diálise ou plasmaférese nos 3 meses anteriores ao rastreio; Terapia pulsada com glucocorticoides (definida como ≥500 mg/dia de prednisona ou equivalente) no mês anterior ao rastreio. Necessidade de qualquer um dos seguintes tratamentos durante o período do estudo: Utilização de medicamentos proibidos pelo protocolo; Necessidade de diálise ou plasmaférese; Necessidade ou planeamento de transplante renal.

2. Doença Cardiovascular Grave

   • Histórico de doença cardiovascular grave, incluindo mas não limitado a: insuficiência cardíaca crónica sintomática que necessite de intervenção, enfarte agudo do miocárdio ou cirurgia de revascularização coronária nos últimos 6 meses, angina instável, histórico de arritmia grave, ou histórico de acidente vascular cerebral.
   • Insuficiência cardíaca Classe III-IV da New York Heart Association (NYHA). • Intervalo QTcF > 450 ms (homem) ou > 470 ms (mulher) no ECG de rastreio (fórmula de Fridericia: QTcF = QT / (RR^0,33)).

3. Exclusões Específicas da SSc • Receção de glucocorticoides orais, intramusculares ou intravenosos (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) na semana anterior à leucaférese. (Nota: Os investigadores podem considerar a redução da dose antes da leucaférese/infusão, desde que a doença do participante esteja controlada).

   • Receção de imunossupressores na semana anterior à leucaférese, incluindo mas não limitado a metotrexato, hidroxicloroquina, ciclosporina A, azatioprina, micofenolato, sirolimus, colchicina ou D-penicilamina.

4. Exclusões Específicas da AR • Utilização de agentes anti-TNF nas 8 semanas anteriores à administração (ou 4 semanas para etanercepte).

   • Utilização de qualquer inibidor de JAK nas 2 semanas anteriores à administração.
   • Utilização de outros biológicos ou fármacos experimentais não depletadores de células B em menos de 5 meias-vidas antes da administração.

5. Exclusões Específicas da pSS

   • Diagnóstico de síndrome de Sjögren secundária (definida como sobreposição com outras doenças autoimunes ou inflamatórias sistémicas, por exemplo, AR, LES, esclerodermia ou miopatia inflamatória idiopática).
   • Envolvimento sistémico grave avaliado pelo investigador, incluindo: o Vasculite grave envolvendo rins, sistema digestivo, coração, pulmões ou SNC (excluindo vasculite cutânea); o Envolvimento ativo do SNC ou SNP que necessite de glucocorticoides em alta dose; o Envolvimento renal grave (por exemplo, TFG < 60 mL/min); o Envolvimento pulmonar grave (por exemplo, dispneia em repouso, ou CVF < 60% ou DLCO < 40%); o Miopatia que necessite de glucocorticoides em alta dose; o Linfoma.
   • Utilização de colírios de hialuronato de sódio, lágrimas artificiais, saliva artificial ou sialogogos (por exemplo, pilocarpina) nos 7 dias anteriores à administração; utilização de imunossupressores (por exemplo, ciclofosfamida, leflunomida, metotrexato, azatioprina) nas 4 semanas anteriores à administração; utilização de inibidores de JAK ou outros inibidores de quinase nas 2 semanas anteriores à administração; utilização de biológicos direcionados (por exemplo, Telitacicept, Belimumab, Abatacept, Adalimumab) nas 6 semanas anteriores à administração.
   • Necessidade de medicamentos que causem boca seca/olhos secos durante o estudo.

6. Exclusões Específicas da IIM

   • Participantes com registo de Miosite por Corpúsculos de Inclusão (IBM), miosite juvenil, PM/DM induzida por fármacos, PM/DM associada a cancro (definida como cancro diagnosticado dentro de 3 anos do diagnóstico de PM/DM), ou miopatias não inflamatórias (por exemplo, distrofias musculares).

   • Pacientes com PM/DM que apresentam alto risco de malignidade. • Fraqueza muscular permanente devido a causas outras que não PM/DM (por exemplo, acidente vascular cerebral) conforme julgado pelo investigador. • Qualquer um dos seguintes tratamentos/procedimentos prévios: o Corticosteroides tópicos ou imunomoduladores tópicos (por exemplo, tacrolimus) para erupção cutânea associada a IIM dentro de ≤ 1 semana antes da administração; o Inibidores de JAK dentro de 2 semanas antes da administração; o Ciclofosfamida, rituximab ou outros anticorpos anti-CD20 dentro de 12 semanas antes da administração; o Outros produtos experimentais dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for maior) antes da administração; o Terapia combinada com >1 imunossupressor, >1 antimalárico, ou imunossupressores mais antimaláricos dentro de 2 semanas antes da administração.

7. Outras Doenças Autoimunes

   • Histórico de outras doenças autoimunes excluindo as indicações alvo, incluindo Granulomatose Eosinofílica com Poliangiite (EGPA), Púrpura de Henoch-Schönlein, vasculite crioglobulinémica, doença anti-membrana basal glomerular, doença de Behçet ou arterite de Takayasu.

8. Malignidade

   • Histórico de malignidade nos 5 anos anteriores à inscrição, incluindo pacientes com PM/DM associada a tumor. Exceções incluem: cancro de pele não melanoma removido cirurgicamente e curado, carcinoma cervical in situ, cancro da próstata localizado, cancro da bexiga em estágio baixo, carcinoma ductal in situ da mama, ou pacientes curados sem evidência de recorrência nos últimos 2 anos que não necessitem de tratamento.

9. Hipersensibilidade

   • Alergia, hipersensibilidade, intolerância ou contraindicação conhecida para o BEN301 ou qualquer componente dos medicamentos do estudo; ou histórico de reações alérgicas graves.

10. Terapia Celular Prévia • Receção prévia de transplante de células estaminais hematopoiéticas autólogo/alogénico ou terapia com células CAR-T.
11. Procedimentos/Vacinações Recentes • Cirurgia maior, administração de vacina viva ou participação em outros ensaios clínicos no mês anterior ao rastreio.

12. Infeção Ativa

    • Infeção ativa não controlada que necessite de antibióticos, antivirais ou antifúngicos sistémicos nas 2 semanas anteriores ao rastreio (tratamento profilático excluído); tuberculose ativa (excluída se T-SPOT positivo).

13. Serologia Viral

    • Serologia positiva para Hepatite B (HBsAg positivo independentemente do nível de HBV-DNA), Hepatite C (HCVAb positivo), VIH (anticorpo VIH positivo) ou Sífilis (TPPA positivo confirmado) no rastreio.
14. Medicações Proibidas • Utilização de medicamentos/tratamentos proibidos pelo protocolo durante o rastreio.
15. Discricionariedade do Investigador • Qualquer outra condição considerada inadequada para participação no estudo pelo investigador, como certos distúrbios psiquiátricos, demência, ideação suicida ou má adesão.