全身性リウマチ性疾患における進行性肺線維症の早期認識 (COOPERATION1)

背景と理論的根拠。 結合組織疾患（CTD）は、異常な免疫活性化、慢性炎症反応、内臓の線維化を特徴とする全身性リウマチ性疾患の広範な範囲をカバーします。 最も一般的なのは間質性肺疾患（ILD）であり、CTDの10〜50％に見られる重度の肺合併症であり、障害と死亡の主要な決定要因です。 CTD-ILDの有病率と臨床経過は大きく異なり、治療とは無関係であるように見えます。 臨床変数と自己抗体に基づく現在のスクリーニングと予後予測戦略は不十分であり、疾患バイオマーカーが不足しています。 細胞外小胞（EV）は、ほとんどの生細胞から分泌され、すべての体液に見られる脂質二重層結合粒子です。 EVは、産生細胞に関連付けられ、その生物学を反映したり、生物学的障壁を越えたりする可能性を含む独自の特性により、バイオマーカー、治療標的、またはキャリアとして提案されています。 EVのプロテオミクスおよびトランスクリプトミクス分析は、EVが循環して生物学的障壁を越え、肺などの特定の生物学的ニッチと血清の間の継続的なクロストークを可能にする特定の標的臓器に到達できるため、非常に困難な手順です。 特発性肺線維症（IPF）およびその他の慢性肺疾患に関するEVの有望なデータが利用可能ですが、CTD-ILDにおけるそれらの特性に関するデータはまだ不足しています。高分解能コンピュータ断層撮影（HRCT）は肺線維症の標準的な診断ツールですが、一部の異常の生物学的意味を解釈することはしばしば困難です。 炎症性変化、代謝的に活性な線維症、または確立された線維症を区別することは困難または不可能な場合があります。 人工知能（AI）と機能的胸部画像の使用は、従来の画像診断の本質的な限界を克服できます。 AIを介したHRCT評価は、肺の質感、気道、血管を定量的に特徴づける可能性があり、肺の解剖学的構造を包括的に特徴づける非侵襲的アプローチを提供します。 現在、CTD-ILDの早期診断と予後結果のための正確な生物学的および臨床的バイオマーカーが欠如しており、治療決定を含むこれらの患者の管理において重大な臨床的課題をもたらしています。このシナリオにおいて、本研究は、ベースライン血清EV由来バイオマーカーと深層学習AIによるHRCTスキャンの自動評価を組み合わせて、ILDを発症するリスクが高いCTD患者と12ヶ月間の追跡調査中に機能的進行を示す患者を特徴づけます。

目的。 本研究の主目的は、ILDを有するCTD患者とILDを有さないCTD患者の血清EVのプロテオミクスおよびトランスクリプトミクスプロファイルを比較することです。

本研究の副次目的は、CTD-ILD患者のベースライン血清EVのプロテオミクスおよびトランスクリプトミクスプロファイルと、12ヶ月の追跡調査における進行性ILD患者と非進行性ILD患者の間のAI検出HRCT特徴の違いを比較することです。

エンドポイント。 主エンドポイントは、ILDを有するCTD患者とILDを有さないCTD患者の間の血清EV単一タンパク質量とRNA発現の差であり、倍数変化として表されます。

副次エンドポイントは、進行性と非進行性CTD-ILD患者の間の血清EV単一タンパク質量とRNA発現の差（倍数変化として表される）とAI収集HRCT定量測定値です。 後者には、全肺容積、肺質感分析（すりガラス陰影、網状影、浸潤影、蜂巣肺の割合）、気道分析（容積と壁厚）、血管分析（血管容積と血管密度）が含まれます。

研究デザイン。 縦断的追跡調査を伴う多施設共同介入（薬剤なし）研究

対象集団。 200人の連続したCTD患者が登録され、ILDを有するまたは有さない被験者の2つの等しいグループに分けられます。 一般集団における予想される特定のCTDおよびCTD-ILD有病率に基づき、各グループにはSSc患者60人、RA患者50人、SS患者40人、IIM患者20人、UCTD患者30人が含まれ、これらは2つのグループ間で均等に分布します。 自己抗体プロファイルに基づいて、ILDの存在と進行のリスクが高いCTD患者を選択します。 ILD状態は、登録から6週間以内に行われたHRCT評価によって決定されます。

目標集団。 間質性肺疾患のリスクが高い結合組織疾患患者

包含基準。 18歳から75歳までの女性および男性。 インフォームドコンセントの署名。 国際的に受け入れられている分類基準に準拠しなければならないSSc、RA、SS、IIM、またはUCTDの臨床診断。 自己抗体プロファイルに基づくILDの高リスク、具体的には：SScの場合は抗Scl70+または抗RNAPIII+、RAの場合は抗CCP+および/またはRF+、原発性SSの場合は抗RoSSA+および抗LaSSB+、IIMの場合は抗合成酵素+。 UCTD患者の場合、登録基準は自己免疫性特徴を伴う間質性肺炎（IPAF）の基準に合わせて調整され、患者はCTDの1つの臨床的特徴と1つの血清学的ドメイン基準（例：核小体型パターンのANA陽性、RFおよび抗CCP陽性、抗RoSSAおよび抗LaSSB陽性、抗Scl70陽性）を示しながら、他のいかなるCTDの分類基準も満たさないものとします。 過去6週間以内に実質の少なくとも10％に関与する間質性変化の存在を記録するHRCTに基づくILDの証拠。 登録前6週間までに実施されたILD変化が完全に陰性のHRCTスキャンは、ILDを有さないCTD患者のグループに対して評価されます。 免疫抑制剤未経験またはEV特性評価のための血液採取前の3ヶ月間安定した免疫抑制療法を受けていること。 リツキシマブ治療は過去24週間に投与されていないこと。 除外基準 すべての患者の除外基準は以下の通りです。 現在のコルチコステロイド治療（プレドニゾン換算で10mgを超える）。

血液採取を妨げる末梢静脈アクセスの不良

研究期間。 EC承認後92週間。 予想される登録期間は32週間です。 CTD-ILD患者の最小追跡期間は52週間です。 統計分析に8週間を使用します

介入的評価。 すべての患者におけるEV特性評価のための血液サンプル。

実験的調査。 CTD-ILD患者におけるAIを介したHRCT評価。 すべての患者におけるILDの存在と進行の実験室バイオマーカー（具体的にはIL-6、SPD、SP-A、KL-6、CCL18）。 CTD-ILD患者の機能的肺進行評価のための6ヶ月後（T6）および12ヶ月後（T12）の追跡調査。

統計分析。 プロテオミクスおよびトランスクリプトミクス研究のサンプルサイズ計算は、これらのデータの複雑な性質のため、一般的に困難です。 したがって、疾患およびILD有病率、所定の時間枠内で3つのセンターで募集可能な被験者数などの研究の実践的制約を考慮して、実用的なサンプルサイズが考慮されます。 合計200人のCTD患者を登録する計画です。 特定の診断と自己抗体プロファイルによって決定されるILDの高リスクを考慮すると、約半数（100人、50％）がHRCT上でILD変化を示すと予想されます。 これらの募集されたCTD-ILD患者のうち、少なくとも30％が12ヶ月の追跡調査で肺進行を示すと予測されます。