Včasné rozpoznání progresivní plicní fibrózy u systémových revmatických onemocnění (COOPERATION1)

Pozadí a odůvodnění. Onemocnění pojivové tkáně (CTDs) zahrnují široké spektrum systémových revmatických poruch charakterizovaných abnormální imunitní aktivací, chronickou zánětlivou reakcí a fibrózou vnitřních orgánů. Nejčastější je intersticiální plicní onemocnění (ILD), závažná plicní komplikace vyskytující se u 10 až 50 % CTDs a hlavní příčina invalidity a úmrtí. Prevalence a klinický průběh CTD-ILDs se značně liší a zdají se být nezávislé na léčbě. Současné strategie screeningu a predikce prognózy založené na klinických proměnných a autoprotilátkách jsou nedostatečné a chybí biomarkery onemocnění. Extracelulární vezikuly (EVs) jsou částice obalené lipidovou dvojvrstvou, které vylučuje většina živých buněk a nacházejí se ve všech tělních tekutinách. EVs byly navrženy jako biomarkery, terapeutické cíle nebo nosiče díky jedinečným vlastnostem, včetně možnosti být spojeny s produkovanými buňkami a odrážet jejich biologii nebo překonávat biologické bariéry. Proteomická a transkriptomická analýza EVs představuje velmi náročný postup, protože EVs mohou cirkulovat a překonávat biologické bariéry, aby dosáhly specifických cílových orgánů, což umožňuje kontinuální komunikaci mezi sérem a specifickými biologickými nikami, jako jsou plíce. Některé slibné údaje o EVs jsou k dispozici u idiopatické plicní fibrózy (IPF) a dalších chronických plicních onemocnění, ale údaje o jejich charakteristikách u CTD-ILD stále chybí.Vysokorozlišovací výpočetní tomografie (HRCT) je standardním diagnostickým nástrojem pro plicní fibrózu, ačkoli interpretace biologického významu některých abnormalit je často náročná. Zánětlivé změny, metabolicky aktivní fibróza nebo zavedená fibróza mohou být obtížně nebo nemožně rozlišitelné. Použití umělé inteligence (AI) a funkčního zobrazování hrudníku může překonat vnitřní omezení konvenčního zobrazování. AI zprostředkované hodnocení HRCT má potenciál kvantitativně charakterizovat plicní texturu, dýchací cesty a cévy, což nabízí neinvazivní přístup k komplexní charakterizaci plicní anatomie. V současné době chybí přesné biologické a klinické biomarkery pro včasnou diagnózu a prognostické výsledky CTD-ILDs, což představuje významnou klinickou výzvu při léčbě těchto pacientů, včetně terapeutického rozhodování.V tomto scénáři naše studie kombinuje bazální biomarkery odvozené ze sérových EVs a automatizované hodnocení HRCT snímků pomocí hlubokého učení AI, aby charakterizovala pacienty s CTD s vysokým rizikem rozvoje ILD a pacienty, kteří vykazují funkční progresi během 12 měsíců sledování.

Cíle. Hlavním cílem této studie je porovnat proteomické a transkriptomické profily sérových EVs u pacientů s CTD s ILD a bez ILD.

Sekundárním cílem této studie je porovnat bazální proteomické a transkriptomické profily sérových EVs u CTD-ILD a AI detekované rozdíly v HRCT vlastnostech mezi progresivními a neprogresivními pacienty s ILD na 12měsíčním sledování.

Koncové body. Primárním koncovým bodem budou rozdíly v množství jednotlivých proteinů a expresi RNA v sérových EVs mezi pacienty s CTD s ILD a bez ILD, vyjádřené jako násobná změna.

Sekundárními koncovými body budou rozdíly v množství jednotlivých proteinů a expresi RNA v sérových EVs mezi progresivními a neprogresivními pacienty s CTD-ILD, vyjádřené jako násobná změna, a AI shromážděné kvantitativní míry HRCT. Ty budou zahrnovat celkový objem plic, analýzu plicní textury (procento skelníkového opacity, retikulace, konsolidace a voštinové plíce), analýzu dýchacích cest (objem a tloušťka stěny) a analýzu cév (cévní objem a hustota cév).

Studijní design. Multicentrická intervenční studie bez léku s longitudinálním sledováním

Populace. Bude zařazeno 200 po sobě jdoucích pacientů s CTD, rozdělených do dvou stejných skupin subjektů s ILD nebo bez ILD. Na základě očekávané prevalence specifických CTD a CTD-ILD v obecné populaci bude každá skupina zahrnovat 60 pacientů se SSc, 50 pacientů s RA, 40 pacientů se SS, 20 pacientů s IIM a 30 pacientů s UCTD, rovnoměrně rozdělených mezi dvě skupiny.bMy vybereme pacienty s CTDs, kteří mají vysoké riziko přítomnosti a progrese ILD na základě jejich profilu autoprotilátek. Stav ILD bude určen hodnocením HRCT provedeným do 6 týdnů od zařazení.

Cílová populace. Pacienti s onemocněním pojivové tkáně s vysokým rizikem intersticiálního plicního onemocnění

Kriteria zařazení. Ženy a muži ve věku mezi 18 a 75 lety. Podepsání informovaného souhlasu. Klinická diagnóza SSc, RA, SS, IIM nebo UCTD, která musí odpovídat mezinárodně přijatým klasifikačním kritériím. Vysoké riziko ILD na základě profilu autoprotilátek, konkrétně: anti-Scl70+ nebo anti-RNAPIII+ pro SSc, anti-CCP+ a/nebo RF+ pro RA, anti-RoSSA+ a anti-LaSSB+ pro primární SS, anti-syntetáza+ pro IIM. Pro pacienty s UCTD budou kritéria zařazení přizpůsobena tak, aby odpovídala kritériím intersticiální pneumonie s autoimunitními rysy (IPAF), s pacienty vykazujícími jeden klinický rys CTD a jedno serologické doménové kritérium (např. ANA pozitivní s nukleolárním vzorem, pozitivita RF a anti-CCP, pozitivita anti-RoSSA a anti-LaSSB, pozitivita anti-Scl70), aniž by splňovali klasifikační kritéria pro jakékoli jiné CTD. Důkaz ILD na základě HRCT dokumentujícího přítomnost intersticiálních změn zahrnujících alespoň 10 % parenchymu v předchozích 6 týdnech. HRCT snímek zcela negativní na změny ILD provedený až 6 týdnů před zařazením bude vyhodnocen pro skupinu pacientů s CTD bez ILD. Buď naivní vůči imunosupresivům, nebo užívající stabilní imunosupresivní režim po tři měsíce před odběrem krve pro charakterizaci EVs. Léčba rituximabem nesmí být podána v předchozích 24 týdnech. Vylučovací kritéria Vylučovací kritéria pro všechny pacienty jsou následující. Současná léčba kortikosteroidy >10 mg prednizonu.

Špatný periferní žilní přístup, který by narušil odběr krve

Doba trvání studie. 92 týdnů po schválení EC. Očekávané období zařazování bude 32 týdnů. Minimální sledování bude 52 týdnů pro pacienty s CTD-ILD. 8 týdnů bude použito pro statistickou analýzu

Intervenční hodnocení. Odběry vzorků krve pro charakterizaci EVs u všech pacientů.

Experimentální vyšetření. AI zprostředkované hodnocení HRCT u pacientů s CTD-ILD laboratorní biomarkery přítomnosti a progrese ILD (konkrétně IL-6, SPD, SP-A, KL-6 a CCL18) u všech pacientů. Návštěvy pro sledování po 6 (T6) a 12 měsících (T12) pro hodnocení funkční plicní progrese u pacientů s CTD-ILD.

Statistická analýza. Výpočet velikosti vzorku pro proteomické a transkriptomické studie je obecně náročný kvůli komplexní povaze těchto dat. Pragmatická velikost vzorku je proto zvažována z praktických omezení studie, jako je prevalence onemocnění a ILD a počet subjektů, které lze získat ve třech centrech v daném časovém rámci. Plánujeme zařadit celkem 200 pacientů s CTD. Vzhledem k vysokému riziku ILD, určenému specifickou diagnózou a profilem autoprotilátek, se očekává, že přibližně polovina z nich (100 pacientů, 50 %) bude vykazovat změny ILD na HRCT. Mezi těmito získanými pacienty s CTD-ILD se předpokládá, že alespoň 30 % vykáže plicní progresi na 12měsíčním sledování.