Reconnaissance précoce de la fibrose pulmonaire progressive dans les maladies rhumatismales systémiques (COOPERATION1)

Contexte et justification. Les maladies du tissu conjonctif (MTC) couvrent un large éventail de maladies rhumatismales systémiques caractérisées par une activation immunitaire anormale, une réponse inflammatoire chronique et une fibrose des organes internes. La plus fréquente est la pneumopathie interstitielle diffuse (PID), une complication pulmonaire sévère observée chez 10 à 50 % des MTC et un déterminant majeur d'invalidité et de décès. La prévalence et l'évolution clinique des PID-MTC varient considérablement et semblent être indépendantes du traitement. Les stratégies actuelles de dépistage et de pronostic basées sur les variables cliniques et les auto-anticorps sont inadéquates, et les biomarqueurs de la maladie font défaut. Les vésicules extracellulaires (VE) sont des particules entourées d'une bicouche lipidique sécrétées par la plupart des cellules vivantes et présentes dans tous les liquides biologiques. Les VE ont été proposées comme biomarqueurs, cibles thérapeutiques ou vecteurs en raison de propriétés uniques, notamment la possibilité d'être associées aux cellules productrices et de refléter leur biologie ou de franchir les barrières biologiques. L'analyse protéomique et transcriptomique des VE représente une procédure très complexe car les VE peuvent circuler et franchir les barrières biologiques pour atteindre des organes cibles spécifiques, permettant un dialogue continu entre le sérum et des niches biologiques spécifiques, comme les poumons. Des données prometteuses sur les VE sont disponibles dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et d'autres maladies pulmonaires chroniques, mais les données sur leurs caractéristiques dans les PID-MTC manquent encore. La tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) est l'outil diagnostique standard dans la fibrose pulmonaire, bien que l'interprétation de la signification biologique de certaines anomalies soit souvent difficile. Les changements inflammatoires, la fibrose métaboliquement active ou la fibrose établie peuvent être difficiles voire impossibles à distinguer. L'utilisation de l'intelligence artificielle (IA) et de l'imagerie thoracique fonctionnelle peut surmonter les limites intrinsèques de l'imagerie conventionnelle. L'évaluation médiée par l'IA de la TDM-HR a le potentiel de caractériser quantitativement la texture pulmonaire, les voies aériennes et les vaisseaux, offrant une approche non invasive pour caractériser de manière exhaustive l'anatomie pulmonaire. Actuellement, les biomarqueurs biologiques et cliniques précis pour le diagnostic précoce et les résultats pronostiques des PID-MTC sont absents, posant un défi clinique significatif dans la prise en charge de ces patients, y compris dans les décisions thérapeutiques. Dans ce contexte, notre étude combinera les biomarqueurs dérivés des VE sériques de base et l'évaluation automatisée des scanners TDM-HR via l'IA d'apprentissage profond, pour caractériser les patients atteints de MTC à haut risque de développer une PID et les patients qui présentent une progression fonctionnelle pendant 12 mois de suivi.

Objectifs. L'objectif principal de cette étude est de comparer les profils protéomiques et transcriptomiques des VE sériques chez les patients atteints de MTC avec et sans PID.

L'objectif secondaire de cette étude est de comparer les profils protéomiques et transcriptomiques de base des VE sériques dans les PID-MTC et la différence détectée par l'IA dans les caractéristiques de la TDM-HR entre les patients atteints de PID progressive et non progressive au suivi de 12 mois.

Critères d'évaluation. Le critère d'évaluation principal sera les différences de quantité de protéines individuelles et d'expression d'ARN des VE sériques entre les patients atteints de MTC avec et sans PID, exprimées en changement de pli.

Les critères d'évaluation secondaires seront les différences de quantité de protéines individuelles et d'expression d'ARN des VE sériques entre les patients atteints de PID-MTC progressive et non progressive, exprimées en changement de pli, et les mesures quantitatives de la TDM-HR collectées par l'IA. Ces dernières incluront le volume pulmonaire total, l'analyse de la texture pulmonaire (pourcentage d'opacités en verre dépoli, réticulation, consolidation et aspect en rayon de miel), l'analyse des voies aériennes (volume et épaisseur pariétale) et l'analyse des vaisseaux (volume vasculaire et densité vasculaire).

Schéma de l'étude. Étude interventionnelle multicentrique sans médicament avec un suivi longitudinal

Population. 200 patients consécutifs atteints de MTC seront inclus, divisés en deux groupes égaux de sujets avec ou sans PID. Sur la base des prévalences attendues spécifiques des MTC et des PID-MTC dans la population générale, chaque groupe comprendra 60 patients atteints de SSc, 50 patients atteints de PR, 40 patients atteints de SS, 20 patients atteints de MII et 30 patients atteints de MTCI, répartis de manière égale entre les deux groupes. Nous sélectionnerons les patients atteints de MTC qui présentent un risque élevé de présence et de progression de la PID sur la base de leur profil d'auto-anticorps. Le statut PID sera déterminé par l'évaluation de la TDM-HR réalisée dans les 6 semaines suivant l'inclusion.

Population cible. Patients atteints de maladies du tissu conjonctif à haut risque de pneumopathie interstitielle diffuse

Critères d'inclusion. Femmes et hommes âgés entre 18 et 75 ans. Signature du consentement éclairé. Un diagnostic clinique de SSc, PR, SS, MII ou MTCI qui doit respecter les critères de classification internationalement acceptés. Un risque élevé de PID basé sur le profil d'auto-anticorps, spécifiquement : anti-Scl70+ ou anti-ARN polymérase III+ pour la SSc, anti-CCP+ et/ou FR+ pour la PR, anti-Ro/SSA+ et anti-La/SSB+ pour le SS primaire, anti-synthétase+ pour la MII. Pour les patients atteints de MTCI, les critères d'inclusion seront adaptés pour correspondre à ceux de la Pneumopathie Interstitielle avec Caractéristiques Auto-immunes (PICA), avec des patients présentant une caractéristique clinique de MTC et un critère du domaine sérologique (par exemple, ANA positif avec un motif nucléolaire, positivité du FR et des anti-CCP, positivité des anti-Ro/SSA et anti-La/SSB, positivité des anti-Scl70) sans répondre aux critères de classification pour toute autre MTC. Preuve de PID basée sur une TDM-HR documentant la présence de changements interstitiels impliquant au moins 10 % du parenchyme dans les 6 semaines précédentes. Un scanner TDM-HR complètement négatif pour les changements de PID réalisé jusqu'à 6 semaines avant l'inclusion sera évalué pour le groupe de patients atteints de MTC sans PID. Soit naïfs aux immunosuppresseurs, soit sous un régime immunosuppresseur stable pendant les trois mois précédant le prélèvement sanguin pour la caractérisation des VE. Le traitement par rituximab ne doit pas avoir été administré au cours des 24 semaines précédentes. Critères d'exclusion. Les critères d'exclusion pour tous les patients sont les suivants. Traitement actuel par corticostéroïdes >10 mg de prednisone.

Accès veineux périphérique médiocre qui interférerait avec le prélèvement sanguin

Durée de l'étude. 92 semaines après l'approbation du CE. La période d'inclusion prévue sera de 32 semaines. Le suivi minimum sera de 52 semaines pour les patients atteints de PID-MTC. 8 semaines seront utilisées pour l'analyse statistique

Évaluation interventionnelle. Échantillons sanguins pour la caractérisation des VE chez tous les patients.

Investigations expérimentales. Évaluation TDM-HR médiée par l'IA chez les patients atteints de PID-MTC. Biomarqueurs de laboratoire de la présence et de la progression de la PID (spécifiquement IL-6, SPD, SP-A, KL-6 et CCL18) chez tous les patients. Visites de suivi après 6 (T6) et 12 mois (T12) pour l'évaluation de la progression fonctionnelle pulmonaire chez les patients atteints de PID-MTC.

Analyse statistique. Le calcul de la taille d'échantillon pour les études protéomiques et transcriptomiques est généralement complexe en raison de la nature complexe de ces données. Une taille d'échantillon pragmatique est donc considérée en raison des contraintes pratiques de l'étude, telles que la prévalence de la maladie et de la PID et le nombre de sujets pouvant être recrutés dans trois centres dans le délai imparti. Nous prévoyons d'inclure un total de 200 patients atteints de MTC. Étant donné le risque élevé de PID, déterminé par le diagnostic spécifique et le profil d'auto-anticorps, environ la moitié d'entre eux (100 patients, 50 %) devraient présenter des changements de PID sur la TDM-HR. Parmi ces patients recrutés atteints de PID-MTC, au moins 30 % devraient présenter une progression pulmonaire au suivi de 12 mois.