Früherkennung von progressiver Lungenfibrose bei systemischen rheumatischen Erkrankungen (COOPERATION1)

Hintergrund und Begründung. Bindegewebserkrankungen (CTDs) umfassen eine breite Palette systemischer rheumatischer Erkrankungen, die durch abnormale Immunaktivierung, chronische Entzündungsreaktion und Fibrose innerer Organe gekennzeichnet sind. Die häufigste ist die interstitielle Lungenerkrankung (ILD), eine schwere pulmonale Komplikation, die bei 10 bis 50 % der CTDs auftritt und ein Hauptfaktor für Behinderung und Tod ist. Prävalenz und klinischer Verlauf von CTD-ILDs variieren stark und scheinen unabhängig von der Behandlung zu sein. Aktuelle Screening- und Prognosevorhersagestrategien basierend auf klinischen Variablen und Autoantikörpern sind unzureichend, und es fehlen Krankheitsbiomarker. Extrazelluläre Vesikel (EVs) sind von einer Lipid-Doppelschicht umgebene Partikel, die von den meisten lebenden Zellen sezerniert werden und in allen Körperflüssigkeiten vorkommen. EVs wurden als Biomarker, Therapieziele oder Träger vorgeschlagen, aufgrund einzigartiger Eigenschaften einschließlich der Möglichkeit, mit produzierenden Zellen assoziiert zu sein und deren Biologie widerzuspiegeln oder biologische Barrieren zu überqueren. Die proteomische und transkriptomische Analyse von EVs stellt ein sehr anspruchsvolles Verfahren dar, weil EVs zirkulieren und biologische Barrieren überqueren können, um spezifische Zielorgane wie die Lunge zu erreichen, was einen kontinuierlichen Austausch zwischen Serum und spezifischen biologischen Nischen ermöglicht. Einige vielversprechende Daten zu EVs liegen bei idiopathischer Lungenfibrose (IPF) und anderen chronischen Lungenerkrankungen vor, aber Daten über ihre Eigenschaften bei CTD-ILD fehlen noch. Die hochauflösende Computertomographie (HRCT) ist das Standard-Diagnosewerkzeug bei Lungenfibrose, obwohl die Interpretation der biologischen Bedeutung einiger Anomalien oft herausfordernd ist. Entzündliche Veränderungen, metabolisch aktive Fibrose oder etablierte Fibrose können schwer oder unmöglich zu unterscheiden sein. Der Einsatz von künstlicher Intelligenz (KI) und funktioneller Thoraxbildgebung kann die intrinsischen Grenzen konventioneller Bildgebung überwinden. Die KI-vermittelte Auswertung von HRCT hat das Potenzial, Lungenstruktur, Atemwege und Gefäße quantitativ zu charakterisieren, und bietet einen nicht-invasiven Ansatz zur umfassenden Charakterisierung der Lungenanatomie. Derzeit fehlen genaue biologische und klinische Biomarker für die Früherkennung und prognostische Ergebnisse von CTD-ILDs, was eine erhebliche klinische Herausforderung im Management dieser Patienten darstellt, einschließlich therapeutischer Entscheidungsfindung. In diesem Szenario wird unsere Studie basale serum-EV-abgeleitete Biomarker und automatisierte Auswertung von HRCT-Scans mittels Deep-Learning-KI kombinieren, um CTD-Patienten mit hohem Risiko für ILD-Entwicklung und Patienten, die während 12 Monaten Nachbeobachtung eine funktionelle Progression aufweisen, zu charakterisieren.

Ziele. Das primäre Ziel dieser Studie ist der Vergleich der proteomischen und transkriptomischen Profile von Serum-EVs bei CTD-Patienten mit und ohne ILD.

Das sekundäre Ziel dieser Studie ist der Vergleich der basalen proteomischen und transkriptomischen Profile von Serum-EVs bei CTD-ILD und KI-erkannter Unterschiede in HRCT-Merkmalen zwischen progressiven und nicht-progressiven ILD-Patienten bei der 12-Monats-Nachbeobachtung.

Endpunkte. Der primäre Endpunkt wird die Unterschiede in der Einzelproteinmenge und RNA-Expression von Serum-EVs zwischen CTD-Patienten mit und ohne ILD sein, ausgedrückt als Fold-Change.

Die sekundären Endpunkte werden die Unterschiede in der Einzelproteinmenge und RNA-Expression von Serum-EVs zwischen progressiven und nicht-progressiven CTD-ILD-Patienten sein, ausgedrückt als Fold-Change, und KI-gesammelte HRCT-quantitative Maße. Letztere werden umfassen: Gesamtlungenvolumen, Lungenstrukturanalyse (Prozentsatz von Milchglastrübungen, Retikulation, Konsolidierung und Wabenbildung), Atemwegsanalyse (Volumen und Wanddicke) und Gefäßanalyse (Gefäßvolumen und Gefäßdichte).

Studiendesign. Multizentrische interventionelle Studie ohne Medikament mit longitudinaler Nachbeobachtung

Population. 200 aufeinanderfolgende CTD-Patienten werden rekrutiert, aufgeteilt in zwei gleich große Gruppen von Probanden mit oder ohne ILD. Basierend auf den erwarteten spezifischen CTD- und CTD-ILD-Prävalenzen in der Allgemeinbevölkerung wird jede Gruppe 60 Patienten mit SSc, 50 Patienten mit RA, 40 Patienten mit SS, 20 Patienten mit IIM und 30 Patienten mit UCTD umfassen, gleichmäßig verteilt zwischen den beiden Gruppen. Wir werden Patienten mit CTDs auswählen, die basierend auf ihrem Autoantikörperprofil ein hohes Risiko für ILD-Präsenz und Progression haben. Der ILD-Status wird durch HRCT-Auswertung bestimmt, die innerhalb von 6 Wochen nach der Rekrutierung durchgeführt wird.

Zielpopulation. Patienten mit Bindegewebserkrankungen mit hohem Risiko für interstitielle Lungenerkrankung

Einschlusskriterien. Weibliche und männliche Personen im Alter zwischen 18 und 75 Jahren. Unterschrift der Einwilligungserklärung. Eine klinische Diagnose von SSc, RA, SS, IIM oder UCTD, die international anerkannten Klassifikationskriterien entsprechen muss. Ein hohes ILD-Risiko basierend auf dem Autoantikörperprofil, spezifisch: anti-Scl70+ oder anti-RNAPIII+ für SSc, anti-CCP+ und/oder RF+ für RA, anti-RoSSA+ und anti-LaSSB+ für primäre SS, anti-Synthetase+ für IIM. Für UCTD-Patienten werden die Einschlusskriterien angepasst, um mit denen der interstitiellen Pneumonie mit autoimmunen Merkmalen (IPAF) übereinzustimmen, wobei Patienten ein klinisches Merkmal von CTD und ein serologisches Domänenkriterium aufweisen (z.B. ANA-positiv mit nukleolärem Muster, RF- und anti-CCP-Positivität, anti-RoSSA- und anti-LaSSB-Positivität, anti-Scl70-Positivität), während sie nicht die Klassifikationskriterien für eine andere CTD erfüllen. Nachweis von ILD basierend auf einer HRCT, die das Vorhandensein von interstitiellen Veränderungen dokumentiert, die mindestens 10 % des Parenchyms innerhalb der vorherigen 6 Wochen betreffen. Ein HRCT-Scan, der bis zu 6 Wochen vor der Rekrutierung vollständig negativ für ILD-Veränderungen ist, wird für die Gruppe der CTD-Patienten ohne ILD ausgewertet. Entweder naiv gegenüber Immunsuppressiva oder stabil auf einem immunsuppressiven Regimen in den drei Monaten vor der Blutentnahme für die EV-Charakterisierung. Behandlung mit Rituximab darf in den vorherigen 24 Wochen nicht verabreicht worden sein. Ausschlusskriterien Die Ausschlusskriterien für alle Patienten sind wie folgt. Aktuelle Behandlung mit Kortikosteroiden >10 mg Prednison.

Schlechter peripherer Venenzugang, der die Blutentnahme beeinträchtigen würde

Studiendauer. 92 Wochen nach Genehmigung durch die Ethikkommission. Die erwartete Rekrutierungsphase wird 32 Wochen betragen. Die minimale Nachbeobachtung wird 52 Wochen für Patienten mit CTD-ILD sein. 8 Wochen werden für statistische Analyse verwendet

Interventionelle Bewertung. Blutproben für EV-Charakterisierung bei allen Patienten.

Experimentelle Untersuchungen. KI-vermittelte HRCT-Bewertung bei Patienten mit CTD-ILD. Laborbiomarker für ILD-Präsenz und Progression (speziell IL-6, SPD, SP-A, KL-6 und CCL18) bei allen Patienten. Nachbeobachtungsbesuche nach 6 (T6) und 12 Monaten (T12) zur Bewertung der funktionellen Lungenprogression bei CTD-ILD-Patienten.

Statistische Analyse. Die Stichprobengrößenberechnung für proteomische und transkriptomische Studien ist aufgrund der komplexen Natur dieser Daten generell herausfordernd. Eine pragmatische Stichprobengröße wird daher unter Berücksichtigung der praktischen Einschränkungen der Studie gewählt, wie Krankheits- und ILD-Prävalenz und die Anzahl der Probanden, die in drei Zentren innerhalb des gegebenen Zeitrahmens rekrutiert werden können. Wir planen, insgesamt 200 CTD-Patienten zu rekrutieren. Angesichts des hohen ILD-Risikos, bestimmt durch die spezifische Diagnose und das Autoantikörperprofil, wird erwartet, dass etwa die Hälfte von ihnen (100 Patienten, 50 %) ILD-Veränderungen in der HRCT aufweisen. Unter diesen rekrutierten CTD-ILD-Patienten wird bei mindestens 30 % eine pulmonale Progression bei der 12-Monats-Nachbeobachtung prognostiziert.