Detección Temprana de Fibrosis Pulmonar Progresiva en Enfermedades Reumáticas Sistémicas (COOPERATION1)

Antecedentes y justificación. Las enfermedades del tejido conectivo (ETC) abarcan una amplia gama de trastornos reumáticos sistémicos caracterizados por activación inmune anormal, respuesta inflamatoria crónica y fibrosis de órganos internos. La más prevalente es la enfermedad pulmonar intersticial (EPI), una complicación pulmonar grave observada en el 10 al 50% de las ETC y un determinante principal de discapacidad y muerte. La prevalencia y el curso clínico de las ETC-EPI varían ampliamente y parecen ser independientes del tratamiento. Las estrategias actuales de cribado y predicción del pronóstico basadas en variables clínicas y autoanticuerpos son inadecuadas, y faltan biomarcadores de la enfermedad. Las vesículas extracelulares (VE) son partículas rodeadas por una bicapa lipídica secretadas por la mayoría de las células vivas y que se encuentran en todos los fluidos corporales. Se ha propuesto que las VE sean biomarcadores, dianas terapéuticas o vehículos debido a propiedades únicas, incluida la posibilidad de asociarse con las células productoras y reflejar su biología o cruzar barreras biológicas. El análisis proteómico y transcriptómico de las VE representa un procedimiento muy desafiante porque las VE pueden circular y cruzar barreras biológicas para llegar a órganos diana específicos, permitiendo una comunicación continua entre el suero y nichos biológicos específicos, como los pulmones. Existen algunos datos prometedores sobre las VE en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y otras enfermedades pulmonares crónicas, pero aún faltan datos sobre sus características en la ETC-EPI. La tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) es la herramienta diagnóstica estándar en la fibrosis pulmonar, aunque interpretar el significado biológico de algunas anomalías suele ser un desafío. Los cambios inflamatorios, la fibrosis metabólicamente activa o la fibrosis establecida pueden ser difíciles o imposibles de distinguir. El uso de inteligencia artificial (IA) e imágenes torácicas funcionales puede superar las limitaciones intrínsecas de la imagen convencional. La evaluación de la TCAR mediada por IA tiene el potencial de caracterizar cuantitativamente la textura pulmonar, las vías respiratorias y los vasos, ofreciendo un enfoque no invasivo para caracterizar de manera integral la anatomía pulmonar. Actualmente, faltan biomarcadores biológicos y clínicos precisos para el diagnóstico temprano y los resultados pronósticos de las ETC-EPI, lo que plantea un desafío clínico significativo en el manejo de estos pacientes, incluso en la toma de decisiones terapéuticas. En este escenario, nuestro estudio combinará biomarcadores derivados de VE séricas basales y evaluación automatizada de exploraciones de TCAR mediante IA de aprendizaje profundo, para caracterizar a pacientes con ETC con alto riesgo de desarrollar EPI y pacientes que presentan una progresión funcional durante 12 meses de seguimiento.

Objetivos. El objetivo principal de este estudio es comparar los perfiles proteómicos y transcriptómicos de las VE séricas en pacientes con ETC con y sin EPI.

El objetivo secundario de este estudio es comparar los perfiles proteómicos y transcriptómicos basales de las VE séricas en la ETC-EPI y la diferencia detectada por IA en las características de la TCAR entre pacientes con EPI progresiva y no progresiva en el seguimiento de 12 meses.

Puntos finales. El punto final principal serán las diferencias en la cantidad de proteína única y la expresión de ARN de las VE séricas entre pacientes con ETC con y sin EPI, expresadas como cambio de pliegue.

Los puntos finales secundarios serán las diferencias en la cantidad de proteína única y la expresión de ARN de las VE séricas entre pacientes con ETC-EPI progresiva y no progresiva, expresadas como cambio de pliegue, y las medidas cuantitativas de la TCAR recopiladas por IA. Estas últimas incluirán el volumen pulmonar total, el análisis de la textura pulmonar (porcentaje de opacidades en vidrio esmerilado, reticulación, consolidación y panalización), el análisis de las vías respiratorias (volumen y grosor de la pared) y el análisis de los vasos (volumen vascular y densidad vascular).

Diseño del estudio. Estudio intervencionista multicéntrico sin fármaco con seguimiento longitudinal.

Población. Se inscribirán 200 pacientes consecutivos con ETC, divididos en dos grupos iguales de sujetos con o sin EPI. Según las prevalencias esperadas de ETC específicas y ETC-EPI en la población general, cada grupo incluirá 60 pacientes con ES, 50 pacientes con AR, 40 pacientes con SS, 20 pacientes con MII y 30 pacientes con ETCI, distribuidos equitativamente entre los dos grupos. Seleccionaremos pacientes con ETC que tengan un alto riesgo de presencia y progresión de EPI según su perfil de autoanticuerpos. El estado de la EPI se determinará mediante evaluación de la TCAR realizada dentro de las 6 semanas posteriores a la inscripción.

Población objetivo. Pacientes con enfermedades del tejido conectivo con alto riesgo de enfermedad pulmonar intersticial.

Criterios de inclusión. Mujeres y hombres de entre 18 y 75 años. Firma del consentimiento informado. Un diagnóstico clínico de ES, AR, SS, MII o ETCI que debe cumplir con los criterios de clasificación aceptados internacionalmente. Alto riesgo de EPI basado en el perfil de autoanticuerpos, específicamente: anti-Scl70+ o anti-ARNPol III+ para ES, anti-CCP+ y/o FR+ para AR, anti-RoSSA+ y anti-LaSSB+ para SS primaria, anti-sintetasa+ para MII. Para pacientes con ETCI, los criterios de inscripción se adaptarán para coincidir con los de la Neumonía Intersticial con Características Autoinmunes (NICA), con pacientes que exhiban una característica clínica de ETC y un criterio de dominio serológico (por ejemplo, ANA positivo con patrón nucleolar, positividad de FR y anti-CCP, positividad de anti-RoSSA y anti-LaSSB, positividad de anti-Scl70) sin cumplir los criterios de clasificación para ninguna otra ETC. Evidencia de EPI basada en una TCAR que documente la presencia de cambios intersticiales que involucren al menos el 10% del parénquima dentro de las 6 semanas anteriores. Se evaluará una exploración de TCAR completamente negativa para cambios de EPI realizada hasta 6 semanas antes de la inscripción para el grupo de pacientes con ETC sin EPI. Ya sea naive a inmunosupresores o haber estado en un régimen inmunosupresor estable durante los tres meses previos a la extracción de sangre para la caracterización de las VE. El tratamiento con rituximab no debe haberse administrado en las 24 semanas anteriores. Criterios de exclusión. Los criterios de exclusión para todos los pacientes son los siguientes. Tratamiento actual con corticosteroides >10 mg de prednisona.

Acceso venoso periférico deficiente que interferiría con la extracción de sangre.

Duración del estudio. 92 semanas después de la aprobación del CE. El período de inscripción esperado será de 32 semanas. El seguimiento mínimo será de 52 semanas para pacientes con ETC-EPI. Se utilizarán 8 semanas para el análisis estadístico.

Evaluación intervencionista. Muestras de sangre para la caracterización de VE en todos los pacientes.

Investigaciones experimentales. Evaluación de TCAR mediada por IA en pacientes con ETC-EPI. Biomarcadores de laboratorio de presencia y progresión de EPI (específicamente IL-6, SPD, SP-A, KL-6 y CCL18) en todos los pacientes. Visitas de seguimiento después de 6 (T6) y 12 meses (T12) para la evaluación de la progresión funcional pulmonar en pacientes con ETC-EPI.

Análisis estadístico. El cálculo del tamaño de muestra para estudios proteómicos y transcriptómicos es generalmente desafiante debido a la naturaleza compleja de estos datos. Por lo tanto, se considera un tamaño de muestra pragmático para las limitaciones prácticas del estudio, como la prevalencia de la enfermedad y la EPI y el número de sujetos que pueden ser reclutados en tres centros dentro del período de tiempo dado. Planeamos inscribir un total de 200 pacientes con ETC. Dado el alto riesgo de EPI, determinado por el diagnóstico específico y el perfil de autoanticuerpos, se espera que aproximadamente la mitad de ellos (100 pacientes, 50%) exhiban cambios de EPI en la TCAR. Entre estos pacientes reclutados con ETC-EPI, se proyecta que al menos el 30% muestre progresión pulmonar en el seguimiento de 12 meses.