Tidlig Genkendelse af Progressiv Lungefibrose ved Systemiske Reumatiske Sygdomme (COOPERATION1)

Baggrund og begrundelse. Bindevevssygdomme (CTD) dækker en bred vifte af systemiske revmatiske lidelser kendetegnet ved unormal immunaktivering, kronisk inflammatorisk respons og fibrose af indre organer. Den mest udbredte er interstitiel lunge sygdom (ILD), en alvorlig lungekomplikation set hos 10 til 50% af CTD-patienter og en væsentlig årsag til invaliditet og død. Prævalens og klinisk forløb af CTD-ILD varierer meget og synes at være uafhængig af behandling. Nuværende screening- og prognoseprædiktionsstrategier baseret på kliniske variabler og auto-antistoffer er utilstrækkelige, og sygdomsbiomarkører mangler. Ekstracellulære vesikler (EV) er lipid dobbeltlag-bundne partikler, der udskilles af de fleste levende celler og findes i alle kropsvæsker. EV er blevet foreslået som biomarkører, terapi-mål eller bærere på grund af unikke egenskaber, herunder muligheden for at være associeret med de producerende celler og afspejle deres biologi eller krydse biologiske barrierer. Den proteomiske og transkriptomiske analyse af EV repræsenterer en meget udfordrende procedure, fordi EV kan cirkulere og krydse biologiske barrierer for at nå specifikke målorganer, hvilket muliggør en kontinuerlig krydskommunikation mellem serum og specifikke biologiske nicher, som lungerne. Nogle lovende data om EV er tilgængelige for idiopatisk lungefibrose (IPF) og andre kroniske lungesygdomme, men data om deres karakteristika i CTD-ILD mangler stadig. Højopløselig computertomografi (HRCT) er det standard diagnostiske værktøj ved lungefibrose, selvom fortolkningen af den biologiske betydning af nogle abnormiteter ofte er udfordrende. Inflammatoriske forandringer, metabolisk aktiv fibrose eller etableret fibrose kan være svære eller umulige at skelne. Brugen af kunstig intelligens (AI) og funktionel brystbilleddiagnostik kan overvinde de iboende begrænsninger ved konventionel billeddiagnostik. AI-medieret evaluering af HRCT har potentialet til kvantitativt at karakterisere lunge tekstur, luftveje og kar, hvilket tilbyder en ikke-invasiv tilgang til omfattende karakterisering af lungeanatomi. I øjeblikket mangler præcise biologiske og kliniske biomarkører for tidlig diagnostik og prognostiske udfald af CTD-ILD, hvilket udgør en betydelig klinisk udfordring i behandlingen af disse patienter, herunder i terapeutisk beslutningstagning. I dette scenarie vil vores studie kombinere baseline serum EV-afledte biomarkører og automatiseret evaluering af HRCT-scanninger via deep-learning AI for at karakterisere patienter med CTD med høj risiko for at udvikle ILD og patienter, der præsenterer en funktionel progression i løbet af 12 måneders opfølgning.

Formål. Det primære formål med dette studie er at sammenligne de proteomiske og transkriptomiske profiler af serum EV hos CTD-patienter med og uden ILD.

Det sekundære formål med dette studie er at sammenligne baseline proteomiske og transkriptomiske profiler af serum EV i CTD-ILD og AI-detekterede forskelle i HRCT-funktioner mellem progressive og ikke-progressive ILD-patienter ved 12-måneders opfølgning.

Endepunkter. Det primære endepunkt vil være forskellene i serum EV enkeltproteinmængde og RNA-ekspression mellem CTD-patienter med og uden ILD, udtrykt som foldændring.

De sekundære endepunkter vil være forskellene i serum EV enkeltproteinmængde og RNA-ekspression mellem progressive og ikke-progressive CTD-ILD-patienter, udtrykt som foldændring, og AI-indsamlede HRCT kvantitative målinger. Sidstnævnte vil omfatte total lungervolumen, lunge teksturanalyse (procentdel af glasmatte forandringer, retikulering, konsolidering og honningkageforandringer), luftvejsanalyse (volumen og vægtykkelse) og karanalyse (karvolumen og kardensitet).

Studiedesign. Multicentrisk interventionel uden lægemiddelstudie med en longitudinel opfølgning

Population. 200 konsekutive CTD-patienter vil blive rekrutteret, opdelt i to lige store grupper af forsøgspersoner med eller uden ILD. Baseret på den forventede specifikke CTD og CTD-ILD prævalens i den generelle befolkning, vil hver gruppe omfatte 60 patienter med SSc, 50 patienter med RA, 40 patienter med SS, 20 patienter med IIM og 30 patienter med UCTD, lige fordelt mellem de to grupper. Vi vil udvælge patienter med CTD, der har en høj risiko for ILD-tilstedeværelse og progression baseret på deres autoantistofprofil. ILD-status vil blive bestemt af HRCT-evaluering udført inden for 6 uger fra rekrutteringen.

Målgruppe. Patienter med bindevevssygdomme med høj risiko for interstitiel lunge sygdom

Inklusionskriterier. Kvinder og mænd i alderen mellem 18 og 75 år. Underskrift af informeret samtykke. En klinisk diagnose af SSc, RA, SS, IIM eller UCTD, der skal overholde internationalt anerkendte klassifikationskriterier. En høj risiko for ILD baseret på autoantistofprofil, specifikt: anti-Scl70+ eller anti-RNAPIII+ for SSc, anti-CCP+ og/eller RF+ for RA, anti-RoSSA+ og anti-LaSSB+ for primær SS, anti-syntetase+ for IIM. For UCTD-patienter vil rekrutteringskriterierne blive tilpasset for at matche dem for Interstitial Pneumoni med Autoimmune Træk (IPAF), hvor patienter udviser et klinisk træk af CTD og et serologisk domænekriterium (f.eks. ANA positiv med nukleolært mønster, RF og anti-CCP positivitet, anti-RoSSA og anti-LaSSB positivitet, anti-Scl70 positivitet) uden at opfylde klassifikationskriterierne for nogen anden CTD. Evidens for ILD baseret på en HRCT, der dokumenterer tilstedeværelsen af interstitielle forandringer involverende mindst 10% af parenchymet inden for de foregående 6 uger. Et HRCT-scan fuldstændigt negativt for ILD-forandringer udført op til 6 uger før rekruttering vil blive evalueret for gruppen af CTD-patienter uden ILD. Enten naiv overfor immunsuppressiva eller har været på et stabilt immunsuppressivt regime i de tre måneder forud for blodprøvetagning til EV-karakterisering. Behandling med rituximab må ikke være administreret i de foregående 24 uger. Eksklusionskriterier Eksklusionskriterierne for alle patienterne er som følger. Nuværende behandling med kortikosteroider >10 mg prednison.

Dårlig perifer venøs adgang, der vil forstyrre blodprøvetagning

Studievarighed. 92 uger efter godkendelse af etisk komité. Den forventede rekrutteringsperiode vil være 32 uger. Den minimale opfølgning vil være 52 uger for patienter med CTD-ILD. 8 uger vil blive brugt til statistisk analyse

Interventionel vurdering. Blodprøver til EV-karakterisering i alle patienter.

Eksperimentelle undersøgelser. AI-medieret HRCT-vurdering hos patienter med CTD-ILD laboratoriebiomarkører for ILD-tilstedeværelse og progression (specifikt IL-6, SPD, SP-A, KL-6 og CCL18) i alle patienter. Opfølgningsbesøg efter 6 (T6) og 12 måneder (T12) til vurdering af funktionel lungeprogression hos CTD-ILD-patienter.

Statistisk analyse. Stikprøvestørrelsesberegning for proteomiske og transkriptomiske studier er generelt udfordrende på grund af disse datas komplekse natur. En pragmatisk stikprøvestørrelse betragtes derfor på grund af studiet praktiske begrænsninger, såsom sygdoms- og ILD-prævalens og antallet af forsøgspersoner, der kan rekrutteres i tre centre inden for den givne tidsramme. Vi planlægger at rekruttere i alt 200 CTD-patienter. Givet den høje risiko for ILD, bestemt af den specifikke diagnose og autoantistofprofil, forventes omkring halvdelen af dem (100 patienter, 50%) at udvise ILD-forandringer på HRCT. Blandt disse rekrutterede CTD-ILD-patienter forventes mindst 30% at vise lungeprogression ved 12-måneders opfølgning.