Reconhecimento Precoce da Fibrose Pulmonar Progressiva em Doenças Reumáticas Sistémicas (COOPERATION1)

Antecedentes e fundamentação. As doenças do tecido conjuntivo (DTC) abrangem um amplo espectro de doenças reumáticas sistémicas caracterizadas por ativação imunitária anormal, resposta inflamatória crónica e fibrose de órgãos internos. A mais prevalente é a doença pulmonar intersticial (DPI), uma complicação pulmonar grave observada em 10 a 50% das DTC e um determinante principal de incapacidade e morte. A prevalência e o curso clínico das DPI-DTC variam amplamente e parecem ser independentes do tratamento. As estratégias atuais de rastreio e previsão de prognóstico baseadas em variáveis clínicas e autoanticorpos são inadequadas, e faltam biomarcadores da doença. As vesículas extracelulares (VE) são partículas revestidas por bicamada lipídica secretadas pela maioria das células vivas e encontradas em todos os fluidos corporais. As VE têm sido propostas como biomarcadores, alvos terapêuticos ou veículos devido a propriedades únicas, incluindo a possibilidade de estarem associadas às células produtoras e refletirem a sua biologia ou de atravessarem barreiras biológicas. A análise proteómica e transcriptómica das VE representa um procedimento muito desafiante porque as VE podem circular e atravessar barreiras biológicas para atingir órgãos-alvo específicos, permitindo uma comunicação contínua entre o soro e nichos biológicos específicos, como os pulmões. Existem alguns dados promissores sobre VE na fibrose pulmonar idiopática (FPI) e noutras doenças pulmonares crónicas, mas ainda faltam dados sobre as suas características na DPI-DTC. A tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) é a ferramenta de diagnóstico padrão na fibrose pulmonar, embora a interpretação do significado biológico de algumas anomalias seja frequentemente desafiadora. As alterações inflamatórias, a fibrose metabolicamente ativa ou a fibrose estabelecida podem ser difíceis ou impossíveis de distinguir. O uso de inteligência artificial (IA) e imagiologia torácica funcional pode ultrapassar as limitações intrínsecas da imagiologia convencional. A avaliação da TCAR mediada por IA tem o potencial de caracterizar quantitativamente a textura pulmonar, as vias aéreas e os vasos, oferecendo uma abordagem não invasiva para caracterizar de forma abrangente a anatomia pulmonar. Atualmente, faltam biomarcadores biológicos e clínicos precisos para o diagnóstico precoce e os resultados prognósticos das DPI-DTC, representando um desafio clínico significativo na gestão destes doentes, inclusive na tomada de decisões terapêuticas. Neste cenário, o nosso estudo combinará biomarcadores derivados de VE séricos basais e avaliação automatizada de exames de TCAR através de IA de aprendizagem profunda, para caracterizar doentes com DTC com alto risco de desenvolver DPI e doentes que apresentem uma progressão funcional durante 12 meses de seguimento.

Objetivos. O objetivo primário deste estudo é comparar os perfis proteómicos e transcriptómicos das VE séricas em doentes com DTC com e sem DPI.

O objetivo secundário deste estudo é comparar os perfis proteómicos e transcriptómicos basais das VE séricas na DPI-DTC e a diferença detetada por IA nas características da TCAR entre doentes com DPI progressiva e não progressiva no seguimento de 12 meses.

Endpoints. O endpoint primário serão as diferenças na quantidade de proteína única e na expressão de RNA das VE séricas entre doentes com DTC com e sem DPI, expressas como alteração em fold change.

Os endpoints secundários serão as diferenças na quantidade de proteína única e na expressão de RNA das VE séricas entre doentes com DPI-DTC progressiva e não progressiva, expressas como alteração em fold change, e as medidas quantitativas da TCAR recolhidas por IA. Estas últimas incluirão o volume pulmonar total, a análise da textura pulmonar (percentagem de opacidades em vidro despolido, reticulação, consolidação e favo de mel), a análise das vias aéreas (volume e espessura da parede) e a análise vascular (volume vascular e densidade vascular).

Desenho do estudo. Estudo intervencionista multicêntrico sem fármaco com seguimento longitudinal

População. Serão recrutados 200 doentes consecutivos com DTC, divididos em dois grupos iguais de indivíduos com ou sem DPI. Com base nas prevalências específicas esperadas de DTC e DPI-DTC na população geral, cada grupo incluirá 60 doentes com SSc, 50 doentes com AR, 40 doentes com SS, 20 doentes com MII e 30 doentes com DTCI, igualmente distribuídos entre os dois grupos. Selecionaremos doentes com DTC que tenham um alto risco de presença e progressão de DPI com base no seu perfil de autoanticorpos. O estado da DPI será determinado pela avaliação de TCAR realizada no prazo de 6 semanas após o recrutamento.

População-alvo. Doentes com doenças do tecido conjuntivo com alto risco de doença pulmonar intersticial

Critérios de inclusão. Indivíduos do sexo feminino e masculino com idades entre 18 e 75 anos. Assinatura do consentimento informado. Um diagnóstico clínico de SSc, AR, SS, MII ou DTCI que deve obedecer a critérios de classificação internacionalmente aceites. Alto risco de DPI com base no perfil de autoanticorpos, especificamente: anti-Scl70+ ou anti-RNAPIII+ para SSc, anti-CCP+ e/ou FR+ para AR, anti-RoSSA+ e anti-LaSSB+ para SS primária, anti-sintetase+ para MII. Para doentes com DTCI, os critérios de recrutamento serão adaptados para corresponder aos da Pneumonia Intersticial com Características Autoimunes (PICA), com doentes a exibir uma característica clínica de DTC e um critério do domínio serológico (por exemplo, ANA positivo com padrão nucleolar, positividade para FR e anti-CCP, positividade para anti-RoSSA e anti-LaSSB, positividade para anti-Scl70) sem preencherem os critérios de classificação para qualquer outra DTC. Evidência de DPI com base numa TCAR que documente a presença de alterações intersticiais envolvendo pelo menos 10% do parênquima nas 6 semanas anteriores. Uma TCAR completamente negativa para alterações de DPI realizada até 6 semanas antes do recrutamento será avaliada para o grupo de doentes com DTC sem DPI. Ou não terem sido expostos a imunossupressores ou estarem sob um regime imunossupressor estável nos três meses anteriores à colheita de sangue para caracterização das VE. O tratamento com rituximabe não deve ter sido administrado nas 24 semanas anteriores. Critérios de exclusão. Os critérios de exclusão para todos os doentes são os seguintes. Tratamento atual com corticosteroides >10 mg de prednisona.

Acesso venoso periférico deficiente que interferiria com a colheita de sangue

Duração do estudo. 92 semanas após a aprovação da CE. O período de recrutamento esperado será de 32 semanas. O seguimento mínimo será de 52 semanas para doentes com DPI-DTC. 8 semanas serão utilizadas para análise estatística

Avaliação Intervencional. Amostras de sangue para caracterização de VE em todos os doentes.

Investigações experimentais. Avaliação da TCAR mediada por IA em doentes com DPI-DTC. Biomarcadores laboratoriais de presença e progressão da DPI (especificamente IL-6, SPD, SP-A, KL-6 e CCL18) em todos os doentes. Consultas de seguimento após 6 (T6) e 12 meses (T12) para avaliação da progressão funcional pulmonar em doentes com DPI-DTC.

Análise estatística. O cálculo do tamanho da amostra para estudos proteómicos e transcriptómicos é geralmente desafiante devido à natureza complexa destes dados. Um tamanho de amostra pragmático é, portanto, considerado devido às limitações práticas do estudo, como a prevalência da doença e da DPI e o número de indivíduos que podem ser recrutados em três centros dentro do prazo estabelecido. Planeamos recrutar um total de 200 doentes com DTC. Dado o alto risco de DPI, determinado pelo diagnóstico específico e perfil de autoanticorpos, espera-se que aproximadamente metade deles (100 doentes, 50%) exibam alterações de DPI na TCAR. Entre estes doentes com DPI-DTC recrutados, prevê-se que pelo menos 30% mostrem progressão pulmonar no seguimento de 12 meses.