Vroegtijdige Herkenning van Progressieve Longfibrose bij Systemische Reumatische Aandoeningen (COOPERATION1)

Achtergrond en rationale. Bindweefselziekten (CTDs) omvatten een breed scala aan systemische reumatische aandoeningen die worden gekenmerkt door abnormale immuunactivatie, chronische ontstekingsreactie en fibrose van inwendige organen. De meest voorkomende is interstitiële longziekte (ILD), een ernstige longcomplicatie die bij 10 tot 50% van de CTDs wordt gezien en een belangrijke bepalende factor is voor invaliditeit en overlijden. De prevalentie en het klinische beloop van CTD-ILDs variëren sterk en lijken onafhankelijk te zijn van behandeling. Huidige screening- en prognosevoorspellingsstrategieën gebaseerd op klinische variabelen en auto-antilichamen zijn onvoldoende, en er is een gebrek aan ziektebiomarkers. Extracellulaire vesikels (EVs) zijn door een lipide dubbellaag gebonden deeltjes die door de meeste levende cellen worden uitgescheiden en in alle lichaamsvloeistoffen worden aangetroffen. EVs zijn voorgesteld als biomarkers, therapiedoelen of dragers vanwege unieke eigenschappen, waaronder de mogelijkheid om geassocieerd te zijn met producerende cellen en hun biologie te reflecteren of biologische barrières te passeren. De proteomische en transcriptomische analyse van EVs vertegenwoordigt een zeer uitdagende procedure omdat EVs kunnen circuleren en biologische barrières kunnen passeren om specifieke doelorganen te bereiken, waardoor een continue kruiscommunicatie tussen serum en specifieke biologische niches, zoals longen, mogelijk is. Er zijn enkele veelbelovende gegevens over EVs beschikbaar bij idiopathische longfibrose (IPF) en andere chronische longziekten, maar gegevens over hun kenmerken bij CTD-ILD ontbreken nog steeds. Hoge-resolutie computertomografie (HRCT) is het standaard diagnostische hulpmiddel bij longfibrose, hoewel het interpreteren van de biologische betekenis van sommige afwijkingen vaak uitdagend is. Ontstekingsveranderingen, metabolisch actieve fibrose of gevestigde fibrose kunnen moeilijk of onmogelijk te onderscheiden zijn. Het gebruik van kunstmatige intelligentie (AI) en functionele thoraxbeeldvorming kan de intrinsieke beperkingen van conventionele beeldvorming overwinnen. AI-gemedieerde evaluatie van HRCT heeft het potentieel om longtextuur, luchtwegen en bloedvaten kwantitatief te karakteriseren, en biedt een niet-invasieve benadering om de longanatomie uitgebreid te karakteriseren. Momenteel ontbreken nauwkeurige biologische en klinische biomarkers voor de vroege diagnose en prognostische uitkomsten van CTD-ILDs, wat een aanzienlijke klinische uitdaging vormt bij het behandelen van deze patiënten, ook bij therapeutische besluitvorming. In dit scenario zal onze studie baseline serum EV-afgeleide biomarkers en geautomatiseerde evaluatie van HRCT-scans via deep-learning AI combineren, om patiënten met CTD met een hoog risico op het ontwikkelen van ILD en patiënten die een functionele progressie vertonen tijdens 12 maanden follow-up te karakteriseren.

Doelstellingen. De primaire doelstelling van deze studie is het vergelijken van de proteomische en transcriptomische profielen van serum EVs bij CTD-patiënten met en zonder ILD.

De secundaire doelstelling van deze studie is het vergelijken van de baseline proteomische en transcriptomische profielen van serum EVs bij CTD-ILD en AI-gedetecteerde verschillen in HRCT-kenmerken tussen progressieve en niet-progressieve ILD-patiënten bij de 12-maanden follow-up.

Eindpunten. Het primaire eindpunt zal de verschillen in serum EV enkel-eiwit hoeveelheid en RNA-expressie tussen CTD-patiënten met en zonder ILD zijn, uitgedrukt als vouwverandering.

De secundaire eindpunten zullen de verschillen in serum EV enkel-eiwit hoeveelheid en RNA-expressie tussen progressieve en niet-progressieve CTD-ILD-patiënten zijn, uitgedrukt als vouwverandering, en AI-verzamelde HRCT kwantitatieve metingen. Dit laatste zal totaal longvolume, longtextuuranalyse (percentage ground-glass opaciteiten, reticulaire patronen, consolidatie en honingraatvorming), luchtwegenanalyse (volume en wanddikte) en bloedvatenanalyse (vasculair volume en vaatdichtheid) omvatten.

Studieopzet. Multicentrische interventionele studie zonder medicatie met een longitudinale follow-up

Populatie. 200 opeenvolgende CTD-patiënten zullen worden ingesloten, verdeeld in twee gelijke groepen proefpersonen met of zonder ILD. Op basis van de verwachte specifieke CTD- en CTD-ILD-prevalenties in de algemene populatie, zal elke groep 60 patiënten met SSc, 50 patiënten met RA, 40 patiënten met SS, 20 patiënten met IIM en 30 patiënten met UCTD omvatten, gelijk verdeeld tussen de twee groepen. We zullen patiënten met CTDs selecteren die een hoog risico hebben op ILD-aanwezigheid en -progressie op basis van hun autoantilichaamprofiel. ILD-status zal worden bepaald door HRCT-evaluatie uitgevoerd binnen 6 weken na insluiting.

Doelpopulatie. Patiënten met bindweefselziekten met een hoog risico op interstitiële longziekte

Insluitingscriteria. Vrouwelijk en mannelijk tussen 18 en 75 jaar oud. Ondertekening van geïnformeerde toestemming. Een klinische diagnose van SSc, RA, SS, IIM of UCTD die moet voldoen aan internationaal geaccepteerde classificatiecriteria. Een hoog risico op ILD op basis van autoantilichaamprofiel, specifiek: anti-Scl70+ of anti-RNAPIII+ voor SSc, anti-CCP+ en/of RF+ voor RA, anti-RoSSA+ en anti-LaSSB+ voor primaire SS, anti-synthetase+ voor IIM. Voor UCTD-patiënten zullen de insluitingscriteria worden aangepast om overeen te komen met die van Interstitiële Pneumonie met Auto-immuun Kenmerken (IPAF), waarbij patiënten één klinisch kenmerk van CTD en één serologisch domeincriterium vertonen (bijv. ANA positief met nucleolair patroon, RF- en anti-CCP-positiviteit, anti-RoSSA- en anti-LaSSB-positiviteit, anti-Scl70-positiviteit) terwijl ze niet voldoen aan de classificatiecriteria voor enige andere CTD. Bewijs van ILD op basis van een HRCT die de aanwezigheid van interstitiële veranderingen documenteert waarbij ten minste 10% van het parenchym betrokken is binnen de voorgaande 6 weken. Een HRCT-scan volledig negatief voor ILD-veranderingen, uitgevoerd tot 6 weken voor insluiting, zal worden geëvalueerd voor de groep CTD-patiënten zonder ILD. Ofwel naïef voor immunosuppressiva ofwel een stabiel immunosuppressief regime hebben gevolgd gedurende de drie maanden voorafgaand aan bloedafname voor EV-karakterisering. Behandeling met rituximab mag niet zijn toegediend in de voorgaande 24 weken. Uitsluitingscriteria De uitsluitingscriteria voor alle patiënten zijn als volgt. Huidige behandeling met corticosteroïden >10 mg prednison.

Slechte perifere veneuze toegang die bloedafname zou belemmeren

Studieduur. 92 weken na goedkeuring van EC. De verwachte insluitingsperiode zal 32 weken zijn. De minimale follow-up zal 52 weken zijn voor patiënten met CTD-ILD. 8 weken zullen worden gebruikt voor statistische analyse

Interventionele beoordeling. Bloedmonsters voor EVs-karakterisering bij alle patiënten.

Experimentele onderzoeken. AI-gemedieerde HRCT-beoordeling bij patiënten met CTD-ILD laboratoriumbiomarkers van ILD-aanwezigheid en -progressie (specifiek IL-6, SPD, SP-A, KL-6 en CCL18) bij alle patiënten. Follow-up bezoeken na 6 (T6) en 12 maanden (T12) voor de beoordeling van functionele longprogressie bij CTD-ILD-patiënten.

Statistische analyse. Steekproefgrootteberekening voor proteomische en transcriptomische studies is over het algemeen uitdagend vanwege de complexe aard van deze gegevens. Een pragmatische steekproefgrootte wordt daarom overwogen vanwege de praktische beperkingen van de studie, zoals ziekte- en ILD-prevalentie en het aantal proefpersonen dat binnen de gegeven tijdsperiode in drie centra kan worden gerekruteerd. We zijn van plan in totaal 200 CTD-patiënten in te sluiten. Gezien het hoge risico op ILD, bepaald door de specifieke diagnose en het autoantilichaamprofiel, wordt verwacht dat ongeveer de helft van hen (100 patiënten, 50%) ILD-veranderingen op de HRCT zal vertonen. Onder deze gerekruteerde CTD-ILD-patiënten wordt verwacht dat ten minste 30% longprogressie zal vertonen bij de 12-maanden follow-up.