전신 류마티스 질환에서 진행성 폐 섬유화의 조기 인식 (COOPERATION1)

배경 및 근거. 결합 조직 질환(CTDs)은 비정상적인 면역 활성화, 만성 염증 반응 및 내부 장기의 섬유화를 특징으로 하는 광범위한 전신성 류마티스 질환을 포함합니다. 가장 흔한 것은 간질성 폐질환(ILD)으로, CTD 환자의 10~50%에서 나타나는 심각한 폐 합병증이며 장애와 사망의 주요 결정 요인입니다. CTD-ILD의 유병률과 임상 경과는 매우 다양하며 치료와는 독립적인 것으로 보입니다. 임상 변수와 자가항체에 기반한 현재의 선별 및 예후 예측 전략은 부적절하며 질병 바이오마커가 부족합니다. 세포 외 소포(EVs)는 대부분의 생체 세포에서 분비되고 모든 체액에서 발견되는 지질 이중층 결합 입자입니다. EVs는 생산 세포와 연관될 가능성과 생물학적 장벽을 가로지르는 능력을 포함한 독특한 특성으로 인해 바이오마커, 치료 표적 또는 운반체로 제안되어 왔습니다. EVs의 단백체 및 전사체 분석은 EVs가 순환하여 생물학적 장벽을 가로질러 폐와 같은 특정 표적 장기에 도달하여 혈청과 특정 생물학적 니치 사이의 지속적인 상호작용을 가능하게 하기 때문에 매우 도전적인 절차입니다. 특발성 폐섬유증(IPF) 및 기타 만성 폐질환에서 EVs에 관한 일부 유망한 데이터가 있지만, CTD-ILD에서의 특성에 대한 데이터는 여전히 부족합니다. 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT)은 폐섬유증의 표준 진단 도구이지만, 일부 이상의 생물학적 의미를 해석하는 것은 종종 어렵습니다. 염증성 변화, 대사적으로 활성인 섬유화 또는 확립된 섬유화를 구분하는 것이 어렵거나 불가능할 수 있습니다. 인공지능(AI)과 기능적 흉부 영상의 사용은 기존 영상의 본질적 한계를 극복할 수 있습니다. AI를 통한 HRCT 평가는 폐 조직, 기도 및 혈관을 정량적으로 특성화할 수 있어 폐 해부학을 종합적으로 특성화하는 비침습적 접근법을 제공합니다. 현재, CTD-ILDs의 조기 진단 및 예후 결과를 위한 정확한 생물학적 및 임상적 바이오마커가 부재하여 치료 결정을 포함한 이러한 환자 관리에 상당한 임상적 도전을 제기합니다. 이러한 시나리오에서, 본 연구는 기저 혈청 EV 유래 바이오마커와 딥러닝 AI를 통한 HRCT 스캔의 자동화된 평가를 결합하여 ILD 발병 위험이 높은 CTD 환자와 12개월 추적 관찰 동안 기능적 진행을 보이는 환자를 특성화할 것입니다.

목적. 본 연구의 주목적은 ILD가 있는 CTD 환자와 없는 CTD 환자 간의 혈청 EVs의 단백체 및 전사체 프로파일을 비교하는 것입니다.

본 연구의 부목적은 CTD-ILD 환자의 기저 혈청 EVs의 단백체 및 전사체 프로파일을 비교하고, 12개월 추적 관찰 시 진행성과 비진행성 ILD 환자 간의 AI로 감지된 HRCT 특징 차이를 비교하는 것입니다.

종점. 주종점은 ILD가 있는 CTD 환자와 없는 CTD 환자 간의 혈청 EV 단일 단백질 양 및 RNA 발현 차이로, 배수 변화로 표현됩니다.

부종점은 진행성과 비진행성 CTD-ILD 환자 간의 혈청 EV 단일 단백질 양 및 RNA 발현 차이(배수 변화로 표현)와 AI로 수집된 HRCT 정량적 측정치입니다. 후자에는 총 폐 용적, 폐 조직 분석(유리창 음영, 그물 모양 음영, 경화, 벌집 모양 음영의 백분율), 기도 분석(용적 및 벽 두께), 혈관 분석(혈관 용적 및 혈관 밀도)이 포함됩니다.

연구 설계. 종적 추적 관찰이 포함된 다기관 중재적(약물 없음) 연구

인구. 200명의 연속적인 CTD 환자가 등록되어, ILD가 있거나 없는 동일한 크기의 두 그룹으로 나뉩니다. 일반 인구에서 예상되는 특정 CTD 및 CTD-ILD 유병률을 기반으로, 각 그룹에는 SSc 환자 60명, RA 환자 50명, SS 환자 40명, IIM 환자 20명, UCTD 환자 30명이 포함되며, 두 그룹에 균등하게 분배됩니다. 우리는 자가항체 프로파일을 기반으로 ILD 존재 및 진행 위험이 높은 CTD 환자를 선택할 것입니다. ILD 상태는 등록 후 6주 이내에 수행된 HRCT 평가로 결정됩니다.

대상 인구. 간질성 폐질환 위험이 높은 결합 조직 질환 환자

포함 기준. 18세에서 75세 사이의 여성 및 남성. 동의서 서명. 국제적으로 인정된 분류 기준을 준수하는 SSc, RA, SS, IIM 또는 UCTD의 임상 진단. 자가항체 프로파일을 기반으로 한 높은 ILD 위험, 구체적으로: SSc의 경우 anti-Scl70+ 또는 anti-RNAPIII+, RA의 경우 anti-CCP+ 및/또는 RF+, 원발성 SS의 경우 anti-RoSSA+ 및 anti-LaSSB+, IIM의 경우 anti-synthetase+. UCTD 환자의 경우, 등록 기준은 자가면역 특성을 가진 간질성 폐렴(IPAF)의 기준에 맞게 조정되며, 환자는 하나의 CTD 임상 특징과 하나의 혈청학적 영역 기준(예: 핵소체 패턴의 ANA 양성, RF 및 anti-CCP 양성, anti-RoSSA 및 anti-LaSSB 양성, anti-Scl70 양성)을 나타내면서 다른 CTD의 분류 기준을 충족하지 않아야 합니다. 등록 전 6주 이내에 실질의 최소 10%를 포함하는 간질성 변화의 존재를 문서화한 HRCT를 기반으로 한 ILD 증거. ILD 변화가 완전히 음성인 HRCT 스캔은 등록 최대 6주 전에 수행된 것으로, ILD가 없는 CTD 환자 그룹을 위해 평가됩니다. 면역억제제에 대한 경험이 없거나 EV 특성 분석을 위한 혈액 채취 전 3개월 동안 안정적인 면역억제 요법을 유지한 경우. 리툭시맙 치료는 이전 24주 동안 투여되지 않아야 합니다. 제외 기준 모든 환자에 대한 제외 기준은 다음과 같습니다. 현재 프레드니손 >10mg의 코르티코스테로이드 치료 중인 경우.

혈액 채취를 방해할 만한 말초 정맥 접근 불량

연구 기간. 윤리위원회 승인 후 92주. 예상 등록 기간은 32주입니다. CTD-ILD 환자의 최소 추적 관찰 기간은 52주입니다. 통계 분석에 8주가 사용됩니다.

중재적 평가. 모든 환자에서 EVs 특성 분석을 위한 혈액 샘플.

실험적 조사. CTD-ILD 환자에서 AI를 통한 HRCT 평가. 모든 환자에서 ILD 존재 및 진행의 실험실 바이오마커(구체적으로 IL-6, SPD, SP-A, KL-6, CCL18). CTD-ILD 환자의 기능적 폐 진행 평가를 위한 6개월(T6) 및 12개월(T12) 후 추적 방문.

통계 분석. 단백체 및 전사체 연구를 위한 표본 크기 계산은 이러한 데이터의 복잡한 성격으로 인해 일반적으로 도전적입니다. 따라서 질병 및 ILD 유병률과 주어진 시간 내에 세 개의 센터에서 모집할 수 있는 대상자 수와 같은 연구의 실질적 제약을 고려하여 실용적인 표본 크기가 고려됩니다. 우리는 총 200명의 CTD 환자를 등록할 계획입니다. 특정 진단과 자가항체 프로파일로 결정된 높은 ILD 위험을 고려할 때, 그 중 약 절반(100명, 50%)이 HRCT에서 ILD 변화를 나타낼 것으로 예상됩니다. 이 등록된 CTD-ILD 환자 중 최소 30%는 12개월 추적 관찰 시 폐 진행을 보일 것으로 예상됩니다.