Раннее выявление прогрессирующего фиброза легких при системных ревматических заболеваниях (COOPERATION1)

Обоснование и предпосылки. Заболевания соединительной ткани (ЗСТ) охватывают широкий спектр системных ревматических расстройств, характеризующихся аномальной иммунной активацией, хроническим воспалительным ответом и фиброзом внутренних органов. Наиболее распространенным является интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) — тяжелое легочное осложнение, наблюдаемое у 10–50% пациентов с ЗСТ и являющееся основным фактором инвалидности и смертности. Распространенность и клиническое течение ИЗЛ при ЗСТ значительно варьируются и, по-видимому, не зависят от лечения. Современные стратегии скрининга и прогнозирования, основанные на клинических переменных и аутоантителах, неадекватны, а биомаркеры заболевания отсутствуют. Внеклеточные везикулы (ВВ) — это частицы, ограниченные липидным бислоем, которые секретируются большинством живых клеток и обнаруживаются во всех биологических жидкостях. Благодаря уникальным свойствам, включая возможность ассоциироваться с клетками-продуцентами, отражать их биологию или преодолевать биологические барьеры, ВВ были предложены в качестве биомаркеров, мишеней для терапии или носителей. Протеомный и транскриптомный анализ ВВ представляет собой очень сложную процедуру, поскольку ВВ могут циркулировать и преодолевать биологические барьеры, достигая специфических органов-мишеней, обеспечивая постоянный обмен информацией между сывороткой и специфическими биологическими нишами, такими как легкие. Имеются некоторые многообещающие данные по ВВ при идиопатическом легочном фиброзе (ИЛФ) и других хронических заболеваниях легких, однако данные об их характеристиках при ИЗЛ на фоне ЗСТ все еще отсутствуют. Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) является стандартным диагностическим инструментом при фиброзе легких, хотя интерпретация биологического значения некоторых аномалий часто представляет сложность. Воспалительные изменения, метаболически активный фиброз или установившийся фиброз могут быть трудными или невозможными для различения. Использование искусственного интеллекта (ИИ) и функциональной визуализации грудной клетки может преодолеть внутренние ограничения традиционной визуализации. Оценка КТВР с помощью ИИ обладает потенциалом для количественной характеристики текстуры легких, дыхательных путей и сосудов, предлагая неинвазивный подход к всесторонней характеристике анатомии легких. В настоящее время отсутствуют точные биологические и клинические биомаркеры для ранней диагностики и прогнозирования исходов ИЗЛ при ЗСТ, что представляет собой значительную клиническую проблему при ведении этих пациентов, включая принятие терапевтических решений. В данном контексте наше исследование объединит исходные биомаркеры, полученные из сывороточных ВВ, и автоматизированную оценку снимков КТВР с помощью глубокого обучения ИИ, чтобы охарактеризовать пациентов с ЗСТ, имеющих высокий риск развития ИЗЛ, и пациентов, у которых наблюдается функциональное прогрессирование в течение 12 месяцев наблюдения.

Цели. Основной целью данного исследования является сравнение протеомных и транскриптомных профилей сывороточных ВВ у пациентов с ЗСТ с ИЗЛ и без него.

Второстепенной целью данного исследования является сравнение исходных протеомных и транскриптомных профилей сывороточных ВВ при ИЗЛ на фоне ЗСТ и различий, выявленных ИИ в характеристиках КТВР, между пациентами с прогрессирующим и непрогрессирующим ИЗЛ на 12-месячном наблюдении.

Конечные точки. Первичной конечной точкой будут различия в количестве отдельных белков и экспрессии РНК в сывороточных ВВ между пациентами с ЗСТ с ИЗЛ и без него, выраженные как кратность изменения.

Вторичными конечными точками будут различия в количестве отдельных белков и экспрессии РНК в сывороточных ВВ между пациентами с прогрессирующим и непрогрессирующим ИЗЛ на фоне ЗСТ, выраженные как кратность изменения, и количественные показатели КТВР, собранные ИИ. Последние будут включать общий объем легких, анализ текстуры легких (процент матового стекла, сетчатости, консолидации и сот), анализ дыхательных путей (объем и толщина стенки) и анализ сосудов (сосудистый объем и плотность сосудов).

Дизайн исследования. Многоцентровое интервенционное исследование без применения лекарственных препаратов с продольным наблюдением.

Популяция. Будет включено 200 последовательных пациентов с ЗСТ, разделенных на две равные группы субъектов с ИЗЛ или без него. Основываясь на ожидаемой распространенности конкретных ЗСТ и ИЗЛ на фоне ЗСТ в общей популяции, каждая группа будет включать 60 пациентов с ССД, 50 пациентов с РА, 40 пациентов с СШ, 20 пациентов с ИВМ и 30 пациентов с НКЗСТ, равномерно распределенных между двумя группами. Мы отберем пациентов с ЗСТ, имеющих высокий риск наличия и прогрессирования ИЗЛ, на основе их профиля аутоантител. Статус ИЗЛ будет определяться по оценке КТВР, проведенной в течение 6 недель после включения.

Целевая популяция. Пациенты с заболеваниями соединительной ткани с высоким риском интерстициального заболевания легких.

Критерии включения. Женщины и мужчины в возрасте от 18 до 75 лет. Подписание информированного согласия. Клинический диагноз ССД, РА, СШ, ИВМ или НКЗСТ, который должен соответствовать международно принятым классификационным критериям. Высокий риск ИЗЛ на основе профиля аутоантител, а именно: анти-Scl70+ или анти-RNAPIII+ для ССД, анти-ЦЦП+ и/или РФ+ для РА, анти-RoSSA+ и анти-LaSSB+ для первичного СШ, антисинтетаза+ для ИВМ. Для пациентов с НКЗСТ критерии включения будут адаптированы для соответствия критериям интерстициальной пневмонии с аутоиммунными признаками (ИПАП), при этом пациенты демонстрируют один клинический признак ЗСТ и один серологический критерий домена (например, положительный АНА с ядрышковым паттерном, положительные РФ и анти-ЦЦП, положительные анти-RoSSA и анти-LaSSB, положительный анти-Scl70), не соответствуя классификационным критериям любого другого ЗСТ. Подтверждение ИЗЛ на основе КТВР, документирующей наличие интерстициальных изменений, затрагивающих не менее 10% паренхимы, в течение предыдущих 6 недель. Снимок КТВР, полностью отрицательный на изменения ИЗЛ, выполненный не позднее чем за 6 недель до включения, будет оценен для группы пациентов с ЗСТ без ИЗЛ. Либо наивные к иммуносупрессантам, либо находившиеся на стабильной схеме иммуносупрессивной терапии в течение трех месяцев, предшествующих забору крови для характеристики ВВ. Лечение ритуксимабом не должно проводиться в течение предыдущих 24 недель. Критерии исключения Критерии исключения для всех пациентов следующие. Текущее лечение кортикостероидами >10 мг преднизолона.

Плохой периферический венозный доступ, который может помешать забору крови.

Продолжительность исследования. 92 недели после одобрения этическим комитетом. Ожидаемый период включения составит 32 недели. Минимальное наблюдение составит 52 недели для пациентов с ИЗЛ на фоне ЗСТ. 8 недель будет использовано для статистического анализа.

Интервенционная оценка. Образцы крови для характеристики ВВ у всех пациентов.

Экспериментальные исследования. Оценка КТВР с помощью ИИ у пациентов с ИЗЛ на фоне ЗСТ лабораторные биомаркеры наличия и прогрессирования ИЗЛ (в частности, IL-6, SPD, SP-A, KL-6 и CCL18) у всех пациентов. Визиты наблюдения через 6 (Т6) и 12 месяцев (Т12) для оценки функционального прогрессирования легких у пациентов с ИЗЛ на фоне ЗСТ.

Статистический анализ. Расчет размера выборки для протеомных и транскриптомных исследований, как правило, является сложным из-за комплексного характера этих данных. Поэтому прагматичный размер выборки рассматривается с учетом практических ограничений исследования, таких как распространенность заболевания и ИЗЛ, а также количество субъектов, которые могут быть набраны в трех центрах в заданные сроки. Мы планируем включить в общей сложности 200 пациентов с ЗСТ. Учитывая высокий риск ИЗЛ, определяемый конкретным диагнозом и профилем аутоантител, примерно половина из них (100 пациентов, 50%) ожидается, что проявят изменения ИЗЛ на КТВР. Среди этих набранных пациентов с ИЗЛ на фоне ЗСТ, по прогнозам, не менее 30% покажут легочное прогрессирование на 12-месячном наблюдении.