Wczesne rozpoznawanie postępującego włóknienia płuc w układowych chorobach reumatycznych (COOPERATION1)

Tło i uzasadnienie. Choroby tkanki łącznej (CTD) obejmują szeroki zakres układowych zaburzeń reumatycznych charakteryzujących się nieprawidłową aktywacją immunologiczną, przewlekłą odpowiedzią zapalną i włóknieniem narządów wewnętrznych. Najczęstszym powikłaniem jest śródmiąższowa choroba płuc (ILD), ciężkie powikłanie płucne obserwowane u 10 do 50% pacjentów z CTD i główny czynnik niepełnosprawności i śmierci. Częstość występowania i przebieg kliniczny CTD-ILD są bardzo zróżnicowane i wydają się być niezależne od leczenia. Obecne strategie badań przesiewowych i przewidywania rokowania oparte na zmiennych klinicznych i autoprzeciwciałach są niewystarczające, a brakuje biomarkerów choroby. Pęcherzyki zewnątrzkomórkowe (EV) to cząstki otoczone dwuwarstwą lipidową wydzielane przez większość żywych komórek i znajdujące się we wszystkich płynach ustrojowych. EV zostały zaproponowane jako biomarkery, cele terapeutyczne lub nośniki ze względu na unikalne właściwości, w tym możliwość powiązania z komórkami produkującymi i odzwierciedlania ich biologii lub pokonywania barier biologicznych. Analiza proteomiczna i transkryptomiczna EV stanowi bardzo wymagającą procedurę, ponieważ EV mogą krążyć i przekraczać bariery biologiczne, aby dotrzeć do określonych narządów docelowych, umożliwiając ciągłą komunikację między surowicą a specyficznymi niszami biologicznymi, takimi jak płuca. Obiecujące dane dotyczące EV są dostępne w przypadku idiopatycznego włóknienia płuc (IPF) i innych przewlekłych chorób płuc, ale dane na temat ich charakterystyki w CTD-ILD wciąż nie są dostępne. Wysokorozdzielcza tomografia komputerowa (HRCT) jest standardowym narzędziem diagnostycznym w przypadku włóknienia płuc, chociaż interpretacja znaczenia biologicznego niektórych nieprawidłowości jest często trudna. Zmiany zapalne, metabolicznie aktywne włóknienie lub utrwalone włóknienie mogą być trudne lub niemożliwe do odróżnienia. Wykorzystanie sztucznej inteligencji (AI) i funkcjonalnego obrazowania klatki piersiowej może przezwyciężyć wewnętrzne ograniczenia konwencjonalnego obrazowania. Ocena HRCT z wykorzystaniem AI ma potencjał do ilościowej charakterystyki tekstury płuc, dróg oddechowych i naczyń, oferując nieinwazyjne podejście do kompleksowej charakterystyki anatomii płuc. Obecnie brakuje dokładnych biomarkerów biologicznych i klinicznych do wczesnej diagnozy i prognozowania wyników CTD-ILD, co stanowi istotne wyzwanie kliniczne w leczeniu tych pacjentów, w tym w podejmowaniu decyzji terapeutycznych.W tym scenariuszu nasze badanie połączy bazowe biomarkery pochodzące z EV z surowicy oraz automatyczną ocenę skanów HRCT za pomocą głębokiego uczenia AI, aby scharakteryzować pacjentów z CTD o wysokim ryzyku rozwoju ILD oraz pacjentów, u których występuje progresja funkcjonalna podczas 12-miesięcznej obserwacji.

Cele. Głównym celem tego badania jest porównanie profilów proteomicznych i transkryptomicznych EV z surowicy u pacjentów z CTD z ILD i bez ILD.

Drugorzędowym celem tego badania jest porównanie bazowych profili proteomicznych i transkryptomicznych EV z surowicy w CTD-ILD oraz różnic w cechach HRCT wykrytych przez AI między pacjentami z postępującą i niepostępującą ILD w 12-miesięcznej obserwacji.

Punkty końcowe. Głównym punktem końcowym będą różnice w ilości pojedynczego białka i ekspresji RNA w EV z surowicy między pacjentami z CTD z ILD i bez ILD, wyrażone jako zmiana krotności.

Drugorzędowymi punktami końcowymi będą różnice w ilości pojedynczego białka i ekspresji RNA w EV z surowicy między pacjentami z postępującą i niepostępującą CTD-ILD, wyrażone jako zmiana krotności, oraz ilościowe pomiary HRCT zebrane przez AI. Te ostatnie będą obejmować całkowitą objętość płuc, analizę tekstury płuc (odsetek zmian typu matowej szyby, siateczkowatości, konsolidacji i plastra miodu), analizę dróg oddechowych (objętość i grubość ściany) oraz analizę naczyń (objętość naczyniową i gęstość naczyń).

Projekt badania. Wieloośrodkowe interwencyjne badanie bez leku z podłużną obserwacją

Populacja. Zostanie włączonych 200 kolejnych pacjentów z CTD, podzielonych na dwie równe grupy osób z ILD lub bez ILD. W oparciu o oczekiwaną specyficzną częstość występowania CTD i CTD-ILD w populacji ogólnej, każda grupa będzie obejmować 60 pacjentów z SSc, 50 pacjentów z RA, 40 pacjentów z SS, 20 pacjentów z IIM i 30 pacjentów z UCTD, równomiernie rozłożonych między dwie grupy.bMy wybierzemy pacjentów z CTD, którzy mają wysokie ryzyko obecności i progresji ILD na podstawie ich profilu autoprzeciwciał. Status ILD zostanie określony na podstawie oceny HRCT wykonanej w ciągu 6 tygodni od włączenia.

Populacja docelowa. Pacjenci z chorobami tkanki łącznej o wysokim ryzyku śródmiąższowej choroby płuc

Kryteria włączenia. Kobiety i mężczyźni w wieku od 18 do 75 lat. Podpisanie świadomej zgody. Kliniczne rozpoznanie SSc, RA, SS, IIM lub UCTD, które musi spełniać międzynarodowo przyjęte kryteria klasyfikacyjne. Wysokie ryzyko ILD na podstawie profilu autoprzeciwciał, w szczególności: anty-Scl70+ lub anty-RNAPIII+ dla SSc, anty-CCP+ i/lub RF+ dla RA, anty-RoSSA+ i anty-LaSSB+ dla pierwotnej SS, anty-syntetazowe+ dla IIM. Dla pacjentów z UCTD kryteria włączenia zostaną dostosowane do kryteriów śródmiąższowego zapalenia płuc z cechami autoimmunologicznymi (IPAF), z pacjentami wykazującymi jedną cechę kliniczną CTD i jedno kryterium domeny serologicznej (np. ANA dodatnie z wzorem nukleolarnym, dodatnie RF i anty-CCP, dodatnie anty-RoSSA i anty-LaSSB, dodatnie anty-Scl70), nie spełniającymi jednocześnie kryteriów klasyfikacyjnych dla żadnego innego CTD. Dowód na ILD na podstawie HRCT dokumentującego obecność zmian śródmiąższowych obejmujących co najmniej 10% miąższu w ciągu ostatnich 6 tygodni. Skan HRCT całkowicie negatywny pod względem zmian ILD wykonany do 6 tygodni przed włączeniem zostanie oceniony dla grupy pacjentów z CTD bez ILD. Albo naiwni wobec leków immunosupresyjnych, albo będący na stabilnym schemacie immunosupresyjnym przez trzy miesiące poprzedzające pobranie krwi do charakterystyki EV. Leczenie rytuksymabem nie mogło być podawane w ciągu poprzednich 24 tygodni. Kryteria wykluczenia Kryteria wykluczenia dla wszystkich pacjentów są następujące. Aktualne leczenie kortykosteroidami >10 mg prednizonu.

Słaby dostęp żylny obwodowy, który zakłócałby pobieranie krwi

Czas trwania badania. 92 tygodnie po zatwierdzeniu przez KE. Oczekiwany okres rekrutacji wyniesie 32 tygodnie. Minimalna obserwacja wyniesie 52 tygodnie dla pacjentów z CTD-ILD. 8 tygodni zostanie wykorzystanych na analizę statystyczną

Ocena interwencyjna. Próbki krwi do charakterystyki EV u wszystkich pacjentów.

Badania eksperymentalne. Ocena HRCT z wykorzystaniem AI u pacjentów z CTD-ILD laboratoryjne biomarkery obecności i progresji ILD (w szczególności IL-6, SPD, SP-A, KL-6 i CCL18) u wszystkich pacjentów. Wizyty kontrolne po 6 (T6) i 12 miesiącach (T12) w celu oceny postępu funkcjonalnego płuc u pacjentów z CTD-ILD.

Analiza statystyczna. Obliczenie wielkości próby dla badań proteomicznych i transkryptomicznych jest ogólnie trudne ze względu na złożony charakter tych danych. Z tego powodu, ze względu na praktyczne ograniczenia badania, takie jak częstość występowania choroby i ILD oraz liczba osób, które można zrekrutować w trzech ośrodkach w danym czasie, rozważana jest pragmatyczna wielkość próby. Planujemy włączyć łącznie 200 pacjentów z CTD. Biorąc pod uwagę wysokie ryzyko ILD, określone na podstawie specyficznej diagnozy i profilu autoprzeciwciał, oczekuje się, że około połowa z nich (100 pacjentów, 50%) będzie wykazywać zmiany ILD w HRCT. Spośród tych zrekrutowanych pacjentów z CTD-ILD przewiduje się, że co najmniej 30% wykaże progresję płucną w 12-miesięcznej obserwacji.