Systemaattisten Reumaattisten Sairauksien Etuvarainen Tunnistaminen Edistyvässä Keuhkofibroosissa (COOPERATION1)

Tausta ja perustelu. Siduskudosairaudet (CTD) kattavat laajan valikoiman systeemisia reumasairauksia, joille on ominaista poikkeava immuniaktivaatio, krooninen tulehdusvaste ja sisäelinten fibroosi. Yleisin on interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), vakava keuhkosairauden komplikaatio, jota esiintyy 10–50 %:lla CTD-potilaista ja joka on merkittävä vammaisuuden ja kuolleisuuden määrittäjä. CTD-ILD:n esiintyvyys ja kliininen kulku vaihtelevat suuresti ja näyttävät olevan riippumattomia hoidosta. Nykyiset seulonta- ja ennusteennustestrategiat, jotka perustuvat kliinisiin muuttujiin ja auto-vasta-aineisiin, ovat riittämättömiä, ja tautibiomarkkereita puuttuu. Extracellular vesicles (EVs) ovat lipidikaksoiskerroksin sitoutuneita hiukkasia, joita erittävät useimmat elävät solut ja joita löytyy kaikista kehon nesteistä. EV:itä on ehdotettu biomarkkereiksi, hoitokohteiksi tai kuljettajiksi ainutlaatuisten ominaisuuksiensa vuoksi, mukaan lukien mahdollisuus liittyä tuottaviin soluihin ja heijastaa niiden biologiaa tai ylittää biologisia esteitä. EV:ien proteomiikka- ja transkriptomiikka-analyysi on erittäin haastava menettely, koska EV:t voivat kiertää ja ylittää biologisia esteitä saavuttaakseen erityiset kohde-elimet, mikä mahdollistaa jatkuvan vuorovaikutuksen seerumin ja erityisten biologisten lokeroiden, kuten keuhkojen, välillä. Joitakin lupaavia tietoja EV:istä on saatavilla idiopaattisessa keuhkofibroosissa (IPF) ja muissa kroonisissa keuhkosairauksissa, mutta tietoja niiden ominaisuuksista CTD-ILD:ssä puuttuu edelleen. Korkearesoluutioinen tietokonetomografia (HRCT) on standardidiagnostinen työkalu keuhkofibroosissa, vaikkakin joidenkin poikkeavuuksien biologisen merkityksen tulkinta on usein haastavaa. Tulehdusmuutokset, metabolisesti aktiivinen fibroosi tai vakiintunut fibroosi voivat olla vaikeita tai mahdottomia erottaa toisistaan. Tekoälyn (AI) ja toiminnallisen rintakehän kuvantamisen käyttö voi voittaa perinteisen kuvantamisen sisäiset rajoitukset. AI-välitteinen HRCT:n arviointi voi kvantitatiivisesti karakterisoida keuhkojen tekstuuria, ilmateitä ja verisuonia, tarjoten ei-invasiivisen lähestymistavan keuhkojen anatomialle. Tällä hetkellä tarkkoja biologisia ja kliinisiä biomarkkereita CTD-ILD:n varhaiseen diagnosointiin ja ennusteeseen puuttuu, mikä aiheuttaa merkittävän kliinisen haasteen näiden potilaiden hoidossa, mukaan lukien terapiapäätöksenteossa. Tässä skenaariossa tutkimuksemme yhdistää perusarvon seerumin EV-peräiset biomarkkerit ja automatisoitu HRCT-skannausten arviointi syväoppivan AI:n avulla karakterisoidakseen CTD-potilaita, joilla on korkea riski kehittää ILD, ja potilaita, jotka esittävät toiminnallista etenemistä 12 kuukauden seurannan aikana.

Tavoitteet. Tutkimuksen ensisijainen tavoite on verrata seerumin EV:ien proteomiikka- ja transkriptomiikkaprofiileja CTD-potilailla, joilla on ja joilla ei ole ILD:tä.

Tutkimuksen toissijainen tavoite on verrata seerumin EV:ien perusarvon proteomiikka- ja transkriptomiikkaprofiileja CTD-ILD:ssä ja AI-havaitsemia eroja HRCT-ominaisuuksissa progressiivisten ja ei-progressiivisten ILD-potilaiden välillä 12 kuukauden seurannassa.

Loppupisteet. Ensisijainen loppupiste on erot seerumin EV-yksittäisproteiinimäärässä ja RNA-ekspressiossa CTD-potilailla, joilla on ja joilla ei ole ILD:tä, ilmaistuna kertaluokkamuutoksena.

Toissijaiset loppupisteet ovat erot seerumin EV-yksittäisproteiinimäärässä ja RNA-ekspressiossa progressiivisten ja ei-progressiivisten CTD-ILD-potilaiden välillä, ilmaistuna kertaluokkamuutoksena, sekä AI-kerätyt HRCT-kvantitatiiviset mittaukset. Jälkimmäiset sisältävät kokonaiskeuhkotilavuuden, keuhkotekstiurianalyysin (maasumua, verkostumista, konsolidointia ja hunajakennon prosenttiosuudet), ilmateiden analyysin (tilavuus ja seinämän paksuus) ja verisuonten analyysin (verisuonitilavuus ja verisuonten tiheys).

Tutkimussuunnittelu. Monikeskuksellinen interventio ilman lääkettä pitkittäisseurannalla.

Populaatio. 200 peräkkäistä CTD-potilasta rekrytoidaan, jaetaan kahteen yhtä suureen ryhmään, joissa on tai ei ole ILD:tä. Perustuen odotettuihin spesifeihin CTD- ja CTD-ILD-esiiintyvyyksiin yleisessä väestössä, kumpikin ryhmä sisältää 60 SSc-potilasta, 50 RA-potilasta, 40 SS-potilasta, 20 IIM-potilasta ja 30 UCTD-potilasta, tasaisesti jakautuneina kahden ryhmän kesken. Valitsemme CTD-potilaita, joilla on korkea riski ILD:n esiintymiselle ja etenemiselle heidän auto-vasta-aineprofiilinsa perusteella. ILD-tila määritetään HRCT-arvioinnilla, joka suoritetaan 6 viikon kuluessa rekrytoinnista.

Kohdepopulaatio. Potilaat, joilla on siduskudosairauksia ja korkea riski interstitiaaliseen keuhkosairauteen.

Sisällyttämiskriteerit. Naiset ja miehet iältään 18–75 vuotta. Tietoiseen suostumukseen allekirjoitus. Kliininen diagnoosi SSc, RA, SS, IIM tai UCTD, joka noudattaa kansainvälisesti hyväksyttyjä luokittelukriteerejä. Korkea ILD-risk auto-vasta-aineprofiilin perusteella, erityisesti: anti-Scl70+ tai anti-RNAPIII+ SSc:lle, anti-CCP+ ja/tai RF+ RA:lle, anti-RoSSA+ ja anti-LaSSB+ primaariselle SS:lle, anti-synthetaasi+ IIM:lle. UCTD-potilailla rekrytointikriteerit mukautetaan vastaamaan Interstitial Pneumonia with Autoimmune Features (IPAF):ia, potilaat esittäen yhden kliinisen CTD-ominaisuuden ja yhden serologisen aluekriteerin (esim. ANA-positiivinen nukleolaarikuviolla, RF- ja anti-CCP-positiivisuus, anti-RoSSA- ja anti-LaSSB-positiivisuus, anti-Scl70-positiivisuus) samalla kun ne eivät täytä luokittelukriteerejä muille CTD:ille. ILD:n todiste HRCT:llä, joka dokumentoi interstitiaaliset muutokset, jotka käsittävät vähintään 10 % parenkyymista edellisen 6 viikon aikana. HRCT-skannaus, joka on täysin negatiivinen ILD-muutoksille, suoritettuna enintään 6 viikkoa ennen rekrytointia, arvioidaan CTD-potilaiden ryhmälle ilman ILD:tä. Joko immuunivasteen estäjille naiivi tai ollut vakaalla immuunivasteen estävällä hoidolla kolme kuukautta ennen verinäytteenottoa EV-karakterisointia varten. Rituksimabisäilytystä ei saa olla annettu edellisen 24 viikon aikana. Poissulkemiskriteerit. Kaikkien potilaiden poissulkemiskriteerit ovat seuraavat. Nykyinen kortikosteroidihoido >10 mg prednisonia.

Heikko perifeerinen laskimopääsy, joka häiritsisi verinäytteenottoa.

Tutkimuksen kesto. 92 viikkoa eettisen komitean hyväksynnän jälkeen. Odotettu rekrytointiaika on 32 viikkoa. Minimiseuranta on 52 viikkoa CTD-ILD-potilaille. 8 viikkoa käytetään tilastolliseen analyysiin.

Interventioarviointi. Verinäytteet EV-karakterisointiin kaikille potilaille.

Kokeelliset tutkimukset. AI-välitteinen HRCT-arviointi CTD-ILD-potilailla laboratoriobiomarkkerit ILD:n esiintymiselle ja etenemiselle (erityisesti IL-6, SPD, SP-A, KL-6 ja CCL18) kaikille potilaille. Seurantakäynnit 6 (T6) ja 12 kuukauden (T12) jälkeen toiminnallisen keuhkojen etenemisen arviointiin CTD-ILD-potilailla.

Tilastollinen analyysi. Otoskoko laskenta proteomiikka- ja transkriptomiikkatutkimuksille on yleensä haastavaa näiden tietojen monimutkaisen luonteen vuoksi. Pragmaattinen otoskoko otetaan siksi huomioon tutkimuksen käytännön rajoitusten, kuten sairauden ja ILD:n esiintyvyyden ja rekrytoitavien henkilöiden määrän, vuoksi kolmessa keskuksessa annetussa aikakehyksessä. Suunnittelemme rekrytoivamme yhteensä 200 CTD-potilasta. Korkean ILD-riskin vuoksi, määritettynä spesifisen diagnoosin ja auto-vasta-aineprofiilin perusteella, noin puolet heistä (100 potilasta, 50 %) odotetaan esittävän ILD-muutoksia HRCT:ssä. Näiden rekrytoitujen CTD-ILD-potilaiden joukossa vähintään 30 %:n odotetaan esittävän keuhkojen etenemistä 12 kuukauden seurannassa.