Tidlig gjenkjenning av progressiv lungefibrose ved systemiske revmatiske sykdommer (COOPERATION1)

Bakgrunn og rasjonale. Bindevevssykdommer (CTD) dekker et bredt spekter av systemiske revmatiske lidelser kjennetegnet ved unormal immunaktivering, kronisk inflammatorisk respons og fibrose av indre organer. Den mest utbredte er interstitiell lunge sykdom (ILD), en alvorlig lungekomplikasjon som sees hos 10 til 50 % av CTD-pasienter og en viktig årsak til funksjonshemming og død. Forekomsten og den kliniske forløpet av CTD-ILD varierer mye og synes å være uavhengig av behandling. Nåværende screening- og prognoseprediksjonsstrategier basert på kliniske variabler og autoantistoffer er utilstrekkelige, og sykdomsbiomerker mangler. Ekstracellulære vesikler (EV) er lipid dobbeltlag-bundne partikler som skilles ut av de fleste levende celler og finnes i alle kroppsvæsker. EV har blitt foreslått som biomerkere, terapimål eller bærere på grunn av unike egenskaper inkludert muligheten til å være assosiert med produserende celler og reflektere deres biologi eller krysse biologiske barrierer. Proteomisk og transkriptomisk analyse av EV representerer en svært utfordrende prosedyre fordi EV kan sirkulere og krysse biologiske barrierer for å nå spesifikke målorganer, noe som tillater en kontinuerlig krysskommunikasjon mellom serum og spesifikke biologiske nisjer, som lunger. Noen lovende data om EV er tilgjengelige for idiopatisk lungefibrose (IPF) og andre kroniske lunge sykdommer, men data om deres egenskaper i CTD-ILD mangler fortsatt. Høyoppløselig datatomografi (HRCT) er standard diagnostisk verktøy for lungefibrose, selv om tolkningen av den biologiske betydningen av noen avvik ofte er utfordrende. Inflammatoriske endringer, metabolisk aktiv fibrose eller etablert fibrose kan være vanskelig eller umulig å skille. Bruk av kunstig intelligens (AI) og funksjonell brystavbildning kan overvinne de iboende begrensningene til konvensjonell avbildning. AI-mediert evaluering av HRCT har potensialet til å kvantitativt karakterisere lunge tekstur, luftveier og blodkar, og tilbyr en ikke-invasiv tilnærming for å omfattende karakterisere lunge anatomi. For tiden er nøyaktige biologiske og kliniske biomerkere for tidlig diagnose og prognostiske utfall av CTD-ILD fraværende, noe som utgjør en betydelig klinisk utfordring i behandlingen av disse pasientene, inkludert i terapeutisk beslutningstaking. I dette scenariet vil vår studie kombinere baseline serum EV-avledede biomerkere og automatiserte evaluering av HRCT-skanninger via dyp læring AI, for å karakterisere pasienter med CTD med høy risiko for å utvikle ILD og pasienter som presenterer en funksjonell progresjon i løpet av 12 måneders oppfølging.

Mål. Det primære målet med denne studien er å sammenligne de proteomiske og transkriptomiske profilene av serum EV i CTD-pasienter med og uten ILD.

Det sekundære målet med denne studien er å sammenligne baseline proteomiske og transkriptomiske profiler av serum EV i CTD-ILD og AI-detektert forskjell i HRCT-funksjoner mellom progressive og ikke-progressive ILD-pasienter ved 12-måneders oppfølging.

Endepunkter. Det primære endepunktet vil være forskjellene i serum EV enkelt-protein kvantitet og RNA-uttrykk mellom CTD-pasienter med og uten ILD, uttrykt som fold-endring.

De sekundære endepunktene vil være forskjellene i serum EV enkelt-protein kvantitet og RNA-uttrykk mellom progressive og ikke-progressive CTD-ILD-pasienter, uttrykt som fold-endring, og AI-samlede HRCT kvantitative mål. Sistnevnte vil inkludere total lungevolum, lunge teksturanalyse (prosentandel av grumsete glassopasiteter, retikulasjon, konsolidering og honningkake), luftveianalyse (volum og veggtykkelse) og karanalyse (vaskulært volum og kardensitet).

Studiedesign. Multisenter intervensjonell uten medikamentstudie med en longitudinell oppfølging

Populasjon. 200 påfølgende CTD-pasienter vil bli inkludert, delt inn i to like store grupper av deltakere med eller uten ILD. Basert på forventet spesifikk CTD og CTD-ILD forekomst i den generelle populasjonen, vil hver gruppe inkludere 60 pasienter med SSc, 50 pasienter med RA, 40 pasienter med SS, 20 pasienter med IIM, og 30 pasienter med UCTD, likt fordelt mellom de to gruppene. Vi vil velge pasienter med CTD som har en høy risiko for ILD-tilstedeværelse og progresjon basert på deres autoantistoffprofil. ILD-status vil bli bestemt av HRCT-evaluering utført innen 6 uker fra inkluderingen.

Målpopulasjon. Pasienter med bindevevssykdommer med høy risiko for interstitiell lunge sykdom

Inklusjonskriterier. Kvinner og menn i alderen mellom 18 og 75 år. Signert informert samtykke. En klinisk diagnose av SSc, RA, SS, IIM, eller UCTD som må følge internasjonalt aksepterte klassifiseringskriterier. En høy risiko for ILD basert på autoantistoffprofil, spesifikt: anti-Scl70+ eller anti-RNAPIII+ for SSc, anti-CCP+ og/eller RF+ for RA, anti-RoSSA+ og anti-LaSSB+ for primær SS, anti-syntetase+ for IIM. For UCTD-pasienter vil inkluderingskriteriene tilpasses for å matche de for Interstitial Pneumoni med Autoimmune Trekk (IPAF), med pasienter som viser ett klinisk trekk av CTD og ett serologisk domene kriterium (f.eks., ANA positiv med nukleolært mønster, RF og anti-CCP positivitet, anti-RoSSA og anti-LaSSB positivitet, anti-Scl70 positivitet) uten å oppfylle klassifiseringskriteriene for noen annen CTD. Bevis på ILD basert på en HRCT som dokumenterer tilstedeværelsen av interstitielle endringer som involverer minst 10 % av parenkymet innen de siste 6 ukene. En HRCT-skanning helt negativ for ILD-endringer utført opptil 6 uker før inkludering vil bli evaluert for gruppen av CTD-pasienter uten ILD. Enten naiv for immunsuppressive midler eller ha vært på et stabilt immunsuppressivt regime i de tre månedene før blodprøvetaking for EV-karakterisering. Behandling med rituximab må ikke være gitt i de foregående 24 ukene. Eksklusjonskriterier. Eksklusjonskriteriene for alle pasientene er som følger. Nåværende behandling med kortikosteroider >10 mg prednison.

Dårlig perifer venetilgang som vil forstyrre blodprøvetaking

Studievarighet. 92 uker etter godkjenning fra etisk komité. Den forventede inkluderingsperioden vil være 32 uker. Minimum oppfølging vil være 52 uker for pasienter med CTD-ILD. 8 uker vil bli brukt for statistisk analyse

Intervensjonsvurdering. Blodprøver for EV-karakterisering i alle pasienter.

Eksperimentelle undersøkelser. AI-mediert HRCT-vurdering i pasienter med CTD-ILD. Laboratoriebiomerker for ILD-tilstedeværelse og progresjon (spesifikt IL-6, SPD, SP-A, KL-6, og CCL18) i alle pasienter. Oppfølgingsbesøk etter 6 (T6) og 12 måneder (T12) for vurdering av funksjonell lungeprogresjon i CTD-ILD-pasienter.

Statistisk analyse. Utregning av utvalgsstørrelse for proteomiske og transkriptomiske studier er generelt utfordrende på grunn av den komplekse naturen til disse dataene. En pragmatisk utvalgsstørrelse er derfor vurdert for studiens praktiske begrensninger, som sykdoms- og ILD-forekomst og antall deltakere som kan rekrutteres i tre sentre innenfor den gitte tidsrammen. Vi planlegger å inkludere totalt 200 CTD-pasienter. Gitt den høye risikoen for ILD, bestemt av den spesifikke diagnosen og autoantistoffprofilen, forventes omtrent halvparten av dem (100 pasienter, 50 %) å vise ILD-endringer på HRCT. Blant disse rekrutterte CTD-ILD-pasientene, forventes minst 30 % å vise lungeprogresjon ved 12-måneders oppfølging.