ルワンダの健康な成人および青年におけるMMV371 LAIの安全性とPK

本研究デザインは、この第1b相試験の目的（成人および青少年におけるMMV371の単回筋肉内投与の安全性、忍容性およびPKを評価すること）に沿っています。

これらの目的を達成するために、ランダム化、プラセボ対照、並行群間比較デザインを使用しています。これは、熱帯熱マラリアの化学予防を目的とした治験薬の初期臨床評価において、GCPに準拠した確立され広く受け入れられているアプローチです。この試験の主要なデザイン要素の根拠を以下に示します。

並行群＋任意の第4群（オプショナルアーム）：当初のArm 1〜3による並行デザインにより、健康な参加者で以前に試験された複数の用量レベル（446 mgおよび669 mg）の効率的な評価と、3つの筋肉注射部位（そのうち2つ（中殿筋領域および外側広筋）はMMV371英国FIH試験では評価されていない）の比較が可能になります。SDRTによるデータの中間レビュー後に追加のアーム（Arm 4）を導入するオプションにより、初期の3つの並行群から得られたデータに基づいて、より高用量（最大1338 mg）の評価が可能になる可能性があります。この適応的アプローチにより、予備的有効性の評価が行われ、その後の試験における最適な用量選択を支援します。

ランダム化：参加者の治療群への割り当てにおける偏りリスクを最小限に抑え、既知および未知の参加者属性（例：人口統計学的特性、ベースライン特性）が治療群間で均等に分布する可能性を高め、用量群間の比較の妥当性を高めるため。

プラセボ対照：プラセボ対照の使用は科学的かつ倫理的に正当化されます。現在のガイドラインでは、対象年齢層（12〜50歳）に推奨される化学予防ツールはないためです。プラセボ群の組み込みは、治療対象集団において活性IMPがない場合に発生しうる安全性エンドポイントの変化の頻度と規模を確立するのに役立ちます。この第1b相試験におけるプラセボは、選択された試験施設での真の感染率の特徴づけを可能にし、活性薬剤の防御有効性の分析を支援します。

プラセボ投与者はプールされ、IMP関連の影響を背景の有害事象（AE）、注射部位反応（ISR）の発生率と区別し、この試験集団における自然発症のマラリア感染を特定します。

盲検化治療を用いて、データ収集および臨床エンドポイントの評価における潜在的なバイアスを低減します。

背景の抗マラリア治療：全参加者は、IMP投与前にALによる標準治療の抗マラリア治療を受け、既存の無症候性マラリア感染を排除します（ラベルの推奨に従い、現地のマラリア治療ガイドラインに沿った標準ALレジメン）。これにより、MMV371の防御有効性の妥当な評価が確保され、ATVが有効な血漿濃度に達する前に、無症候性のベースライン感染がある参加者が臨床的マラリアのリスク増加にさらされるのを防ぎます。

筋肉内注射部位の選択：MMV371はLAIとして開発されています。最終製品は2つの薬剤を組み合わせ、安全または実用的に三角筋に注射できる容量（成人または青年で2 mLなど）を超える可能性があります。三角筋、中殿筋領域、外側広筋へのMMV371投与により、異なる注射部位でのPKとIM忍容性を評価し、将来のLAI開発に最も適切な部位の選択を導き、2 mLを超える容量を必要とする可能性のある投与戦略をサポートします。大きな筋肉は認可されたLAI製品で一般的に使用されており、デポー注射の局所忍容性を向上させることが期待されます。

試験対象集団：この試験には、ルワンダの中程度マラリア伝播地域に居住する健康な成人および青少年が含まれ、対象集団におけるMMV371の安全性、忍容性、PK、PE（探索的）を評価します。

青少年の包含は、マラリア流行地域での全年代層へのMMV371の将来の使用が想定されることにより正当化され、計画された安全性モニタリングと年齢に適した同意/アセント手順によってサポートされています。青少年と成人の間で薬物代謝に差は予想されません。さらに、他のLAI薬剤での先行経験に基づき、体重35 kg以上の成人と青少年でのIM投与後のMMV371の全体的なPKは、特定用量において差はないと予想されます（US Prescribing Information Cabenuva®、2025年）。

男女両方の包含（WOCBPを含む）により、意図された使用者集団全体での安全性、忍容性、PKの特性評価が可能となり、GCPの革新的医薬品への公平なアクセスの原則に沿ったものとなります。

試験期間：参加者の総試験期間は約7か月（スクリーニングおよび登録に約1か月、追跡期間に6か月）です。FIH試験からのATVのPKプロファイルに基づき、投与後24週間はLAI薬剤のPKおよびPEを評価するのに十分と考えられます。

入院期間：参加者はDay -1から2日目の朝まで（クリニックで2泊）入院し、アレルギー反応が起こりうる期間中の安全性と忍容性の綿密なモニタリング、計画されたPKサンプリング、および試験手順と指示の遵守を確保します。

単一施設：施設間の変動を最小限に抑え、手順の一貫性と全参加者での標準化された評価を確保します。このアプローチは初期段階の試験に特に適しています。

主要エンドポイント：安全性と忍容性（TEAE、重篤な有害事象（SAE）、注射部位反応（ISR）の発生率を含む）は、LAI薬剤候補の第1b相試験にとって臨床的に関連性があります。許容可能な安全性と忍容性プロファイルの確立は、臨床的に意味のある結果を構成し、持続的なマラリア予防に焦点を当てた後期段階の試験への進展を可能にします。

倫理的考慮事項：

試験デザインには、IMP投与前のALによる抗マラリア治療、綿密な臨床モニタリング、事前に定義された休止および中止基準、SDRTによる安全性監視など、参加者のリスクを最小限に抑えるための対策が組み込まれています。プラセボ群は、試験集団内の背景となる安全性イベントの特性評価に役立ち、安全性所見の適切な解釈を支援します。

マラリア流行地域集団に直接関連するデータを生成することによる予想される利益は、提案されたデザインを正当化し、ICH GCPおよびヘルシンキ宣言に示された倫理的原則と一致しています。

年齢、性別、人種を含む人口統計学的特性の収集は、PKの変動性の解釈を支援し、試験集団におけるMMV371の有効性と安全性に影響を与える可能性のある薬理ゲノミクスまたは薬剤耐性マーカーを探索するために正当化されます。

用量の根拠：

全体的に、この試験で評価するMMV371の用量は以下に基づいて選択されています。

• 完了したFIH英国試験からの利用可能なヒトでの安全性/忍容性およびATV PKデータ、
• 試験集団における予想されるヒトPKおよび既知のATVの最小目標保護血漿濃度（50 ng/mL）、
• ATV経口投与時の曝露の安全性プロファイルが十分に特徴づけられていること、
• IM投与の最大実現可能容量（三角筋2 mL、中殿筋領域および外側広筋3 mL）、
• マラリア予防のための併用LAIの一部としてのMMV371の意図された開発。

このアプローチにより、参加者は経口ATV-PG（Malarone®）によるマラリア予防で確立されたATVレベルを超える曝露を受けず、対象集団における全身的な安全性に確信が持てます。

MMV371はこの試験で446 mgおよび669 mg（Arm 1〜3）、場合によっては最大1338 mg（Arm 4）の用量で投与されます。意図された用量範囲446-1338 mgは、マラリア感染に対する防御有効性を最適化するために、標的防御濃度以上の血漿濃度を達成することが期待されます。

ATV曝露の根拠：

MMV371はアトバコン（ATV）のプロドラッグです。試験MMV_MMV371_23_01_FIHでは、全血中のMMV371濃度は定量下限未満であり、MMV371の急速なin vivo加水分解によるATVへの変換と、参加者における全身曝露として臨床的に意味のあるMMV371の欠如を示しています。

いくつかの臨床試験は、流行国でのMalarone®の治癒的三日間投与レジメン（Polhemusら、2008年; Shanksら、1999年）、またはスポロゾイトチャレンジによるマラリア接種前の健康な参加者への低用量の毎日投与（Deyeら、2012年）に続くマラリア感染からの長期保護を実証しました。これらの試験からのデータは、ヒトで効果的な化学予防を達成するために必要なATVの最小保護血漿濃度が血漿中約50～100 ng/mL（全血中約25～50 ng/mL）であり、これは経口ATV-PGL（ATV 250 mg/PGL 100 mgを1日1回）の毎日投与による予防試験における平均定常状態濃度の約50～100分の1であることを示しています。

経口投与されたATVの安全性と忍容性は、30年以上の臨床データにより確立されています。ニューモシスチス・イロベチイ肺炎の予防と治療、およびマラリア予防（PGLとの併用）のための経口ATV単剤療法で実施された臨床試験は、ATVが毎日1回投与された場合の良好な安全性と忍容性プロファイルを示しました。Malarone®を用いたマラリア予防試験では、観察されたATVの定常状態血漿濃度は約5,100 ng/mLでした（Thaparら、2002年）。ATV単剤療法（Wellvone®/Mepron®）で実施された肺炎臨床試験では、観察されたATVの定常状態血漿濃度は14,300 ng/mLでした（Hughesら、1991年）。この試験のArm 1〜3に提案されたATV相当IM用量（669/600 mgおよび446/400 mg MMV371/ATV相当）は、推奨されるWellvone®/Mepron®の単回経口用量（ATV 1500 mgを1日1回）よりも約2.5〜3.75倍低いです。FIH試験では、MMV371が三角筋にIM投与され、許容可能な安全性、忍容性、PKプロファイルを示しました。MMV371 FIHデータに基づき、Arm 2および3で評価される提案用量669 mgは、防御濃度以上の血漿濃度を達成し、Malarone®をマラリア予防に標準的な経口投与で観察される最大血漿濃度（Cmax）の約50分の1を維持することが期待されます（ATV平均定常状態血漿濃度 = 5,100 ng/mL）。

同様に、MMV371のIM投与後の用量比例性を仮定すると、この試験（任意のArm 4）に提案される最大用量1338 mg（ATV 1200 mg相当）では、血漿ATV濃度は、Malarone®（ATV 250 mgとPGL 100 mgの併用、複数回投与レジメン）をマラリア予防に経口投与した場合に観察される濃度の少なくとも25分の1以下になると予想されます。この試験に提案される最大ATV相当IM用量（ATV 1200 mg）は、Wellvone®/Mepron®の推奨単回経口用量（ATV 1500 mgを1日1回）よりも約1.25倍低いです。

大きな筋肉、特に中殿筋領域と外側広筋はMMV371 FIH試験では評価されていません。しかし、これらの筋肉は認可されたLAI医薬品（感染症用または抗精神病薬用）で日常的に使用されており、より大きな注射容量に適応し、局所忍容性が改善されることが認識されています（US Prescribing Information Cabenuva®、2025年; US Prescribing Information Invega®、2025年）。

Arm 1〜3で評価される用量の根拠：

MMV371用量446 mg（2 mL、単回注射）および669 mg（3 mL、右および左三角筋への2回の1.5 mL注射として投与）は、ATV相当量としてそれぞれ400 mgおよび600 mgに相当し、先行研究MMV_MMV371_23_01_FIHで健康な成人（主に白人）で評価されました。これらの用量は許容可能な安全性、忍容性、PKプロファイルを示し、さらなる臨床評価を支持しています。最高用量群（669 mg、1.5 mLの2回注射）では、三角筋IM投与後、24人中2人の参加者が一過性で可逆性のある発現遅延のGrade 3のISR（腫れまたは結節）を経験しました。中殿筋領域や外側広筋などの大きな筋肉への投与により、この腫れ/結節のISRの発生率を低下させることができる可能性があります。

Arm 1で三角筋への446 mg（2 mL）用量を評価することにより、ヨーロッパの白人参加者で実施された初期のFIH試験との科学的かつ臨床的な橋渡しが可能になります。この第1b相試験をアフリカ集団で実施することで、MMV371のリスク/ベネフィットのさらなる評価と、予備的なPEを得ることができます。

LAI注入液量は大きな筋肉で最大5 mLまで試験されており、市販製品では3 mLの容量が日常的に使用されています（Jogirajuら、2025年）。Arm 1〜3で669 mg（3 mL）用量を大きな筋肉（中殿筋領域または外側広筋）への単回IM注射として評価することにより、より大量のIM注射に適した代替注射部位でのMMV371の安全性/忍容性をさらに記録します。

任意のArm 4の根拠：

SDRTはArm 1〜3からの安全性/忍容性およびPKデータの中間レビューを実施し、最終群の健康な参加者を試験に組み入れるかどうかを評価します。そのような決定がなされた場合、Arm 4の提案用量は、許容可能な安全性/忍容性を示し、少なくとも3ヶ月間ATV血漿曝露を最小目標保護濃度（50 ng/mL）以上に維持することが期待されます。

この目標を達成するため、そして669 mg用量がさらなる評価に推奨される可能性がある一方で、オプショナルアーム4は、MMV371のより高用量（最大1338 mgを超えない）を評価するために使用されることもあり、その場合は中殿筋領域または外側広筋にそれぞれ3 mLずつ2回注射として投与されます。MMV371の最大用量1338 mgはMMV371英国FIH試験では評価されていませんが、IM投与後の予想最大血漿ATV濃度（用量比例性を仮定）は、経口Malarone®の毎日予防投与で観察される平均定常状態レベル（5,100 ng/mL）の少なくとも25分の1以下にとどまると予測されています。

試験終了の定義：

試験終了は、最後の参加者の最後の来院日と定義され、その来院のすべてのプロトコル指定評価が完了し、その来院で特定された未解決の試験関連所見、有害事象、または注射部位反応が、治験責任医師によってプロトコルに従って適切に文書化され、追跡調査が完了した日とします。

試験対象集団：

試験対象集団は、ルワンダの中程度マラリア伝播地域に居住する、健康な男女の成人および青少年（12歳から50歳）で構成されます。参加者には、組入時に無症候性マラリア感染を有する個人が含まれる場合があり、寄生虫血症の検出に関わらず、IMP投与前に行われるALによる計画された経口マラリア治療によって感染が除去されます。提案された集団は、マラリア予防用LAIとしてのMMV371の意図された対象集団を代表しています。この介入は流行地域のマラリアリスク集団を対象としているため、男女比および成人/青少年の比率のバランスを確保するよう努めます。