Sikkerhed og PK af MMV371 LAI hos raske voksne og unge i Rwanda

Studiedesignet er tilpasset formålene med dette fase 1b-forsøg, som er at evaluere sikkerhed, tolerabilitet og PK af en enkelt IM-administration af MMV371 hos voksne og unge.

For at opfylde disse formål anvender forsøget et randomiseret, placebokontrolleret, parallelt gruppedesign, hvilket er en veletableret og bredt accepteret metode til tidlig klinisk evaluering af forsøgsmedicin rettet mod malaria-kemoprævention i overensstemmelse med Good Clinical Practice (GCP). Begrundelsen for de centrale designelementer i dette forsøg er beskrevet nedenfor.

Parallelle arme efterfulgt af en valgfri fjerde arm: Det indledende parallelle design med arm 1-3 muliggør effektiv evaluering af flere dosisniveauer, der tidligere er testet hos raske deltagere (446 og 669 mg), og sammenligning af tre muskelinjektionssteder, hvoraf to (ventroglutealregionen og vastus lateralis) ikke er blevet evalueret i MMV371 UK FIH-studiet. Muligheden for at indføre en ekstra arm (arm 4) efter en foreløbig gennemgang af data af SDRT vil potentielt muliggøre evaluering af et højere dosisniveau (op til 1338 mg) baseret på foreløbige data fra de 3 indledende parallelle arme. Denne adaptive tilgang med vurdering af foreløbig effektivitet vil understøtte optimal dosisvalg til efterfølgende studier.

Randomisering: for at minimere risikoen for bias i tildelingen af deltagere til behandlingsgrupper og for at øge sandsynligheden for, at kendte og ukendte deltagerattributter (f.eks. demografiske og baseline-karakteristika) er jævnt fordelt mellem behandlingsgrupperne, og for at forbedre validiteten af sammenligninger på tværs af dosisgrupper.

Placebokontrol: Brugen af en placebokontrol er videnskabeligt og etisk begrundet, da der ikke er noget kemopræventionsværktøj, der anbefales af nuværende retningslinjer for den foreslåede aldersgruppe (12-50 år). Inklusionen af en placeboarm vil hjælpe med at fastslå hyppigheden og omfanget af ændringer i sikkerhedsendepunkter, der kan forekomme i målpopulationen i fravær af aktiv IMP. Placebo i dette fase 1b-studie vil også muliggøre karakterisering af den sande infektionsrate på det valgte studiested og understøtte analyse af den beskyttende effekt af det aktive middel.

Deltagere, der får placebo, vil blive samlet for at skelne IMP-relaterede effekter fra baggrundsrater af AE'er, ISR'er og dokumentere naturligt forekommende malariainfektioner i denne studiepopulation.

Blindet behandling vil blive brugt til at reducere potentiel bias under dataindsamling og evaluering af kliniske endepunkter.

Baggrunds antimalariabehandling (kurativ behandling): Alle deltagere vil modtage standardbehandling med antimalaria (AL) før administration af IMP for at rense enhver allerede eksisterende asymptomatisk malariainfektion (standard AL-kur i henhold til mærkningsanbefaling og i overensstemmelse med lokale malaria behandlingsretningslinjer). Dette sikrer en gyldig vurdering af den beskyttende effekt af MMV371 og forhindrer, at deltagere med asymptomatisk baseline-infektion risiko for klinisk malaria, før ATV forventes at nå effektive plasmakoncentrationer.

Valg af IM-injektionssteder: MMV371 udvikles som en LAI (langtidsvirkende injektion). Det endelige produkt vil kombinere to lægemidler og kan kræve injektionsvolumener, der kan overstige, hvad der sikkert eller praktisk kan administreres i deltoideusmusklen (dvs. 2 mL for en voksen eller ung). Administration af MMV371 i deltoideus, ventroglutealregionen og vastus lateralisk muskler vil muliggøre vurdering af PK og IM-tolerabilitet på tværs af forskellige injektionssteder, guide valget af det mest hensigtsmæssige sted til fremtidig LAI-udvikling og understøtte doseringsstrategier, der kan kræve volumener større end 2 mL. Større muskler bruges almindeligvis til godkendte LAI-produkter og forventes at forbedre lokal tolerabilitet for depotinjektioner.

Studiepopulation: Dette studie vil omfatte raske voksne og unge bosat i et område med moderat malariaoverførsel i Rwanda til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, PK og PE (eksplorativ) af MMV371 i målpopulationen.

Inklusion af unge er berettiget af den forventede fremtidige brug af MMV371 på tværs af alle aldersgrupper i malariaendemiske områder og understøttes af planlagt sikkerhedsovervågning og alderssvarende samtykke-/seniorsprocedurer. Der forventes ingen forskel i lægemiddelmetabolisme hos unge sammenlignet med voksne. Ydermere, baseret på tidligere erfaring med andre LAI-lægemidler, forventes den samlede PK for en given dosis MMV371 efter IM-administration ikke at afvige mellem voksne og unge med en kropsvægt ≥ 35 kg (US Prescribing Information Cabenuva®, 2025).

Inklusion af begge køn, herunder kvinder i den fertile alder (WOCBP), gør det muligt at karakterisere sikkerhed, tolerabilitet og PK på tværs af den tilsigtede brugergruppe, i overensstemmelse med GCP-principper om lige adgang til innovativ medicin.

Studievarighed: Den samlede studievarighed for deltageren vil være op til 7 måneder: cirka 1 måned til screening og inklusion og 6 måneder til opfølgningsperioden. Baseret på den kendte PK-profil af ATV efter IM-administration af MMV371 fra FIH-studiet anses en 24-ugers periode efter dosering for tilstrækkelig til at vurdere PK og PE af LAI-midlet.

Indlæggelsesperiode: Deltagerne vil forblive indlagt fra dag -1 til morgenen dag 2 (to nætter på klinikken) for at muliggøre tæt sikkerheds- og tolerabilitetsovervågning i en fase, hvor allergisk reaktion kan forekomme, planlagte PK-prøver, og for at sikre overholdelse af studieprocedurer og instruktioner.

Enkelt center: For at minimere inter-site variabilitet, sikre proceduremæssig konsistens og standardiserede vurderinger på tværs af alle deltagere. Denne tilgang er særlig passende for et tidligt fase-studie.

Primært endepunkt: Sikkerhed og tolerabilitet, herunder forekomst af TEAE'er, alvorlige bivirkninger (SAE'er) og injektionsstedsreaktioner (ISR'er), er klinisk relevant for et fase 1b-studie af en LAI-lægemiddelkandidat. At etablere en acceptabel sikkerheds- og tolerabilitetsprofil udgør et klinisk meningsfuldt resultat, der muliggør progression til senere fase-studier med fokus på vedvarende malariaforebyggelse.

Etiske overvejelser:

Studiedesignet inkorporerer foranstaltninger til at minimere deltagerrisiko, herunder kural antimalariabehandling med AL før IMP-administration, tæt klinisk overvågning, foruddefinerede pauserings- og stopregler og sikkerhedstilsyn af SDRT. Placeboarmen hjælper med at karakterisere baggrundssikkerhedshændelser i studiepopulationen, hvilket understøtter passende fortolkning af sikkerhedsfund.

De forventede fordele ved at generere data, der er direkte relevante for malariaendemiske populationer, retfærdiggør det foreslåede design og er i overensstemmelse med etiske principper i ICH GCP og Helsinki-erklæringen.

Indsamling af demografiske karakteristika, herunder alder, køn og race, er berettiget for at understøtte fortolkning af PK-variabilitet og for at udforske potentielle farmakogenomiske eller lægemiddelresistensmarkører, der kan påvirke effekten og sikkerheden af MMV371 i studiepopulationen.

Begrundelse for dosis:

Samlet set er doserne af MMV371, der skal evalueres i dette forsøg, valgt baseret på:

• Tilgængelige humane sikkerheds-/tolerabilitets- og ATV PK-data fra det afsluttede FIH UK-studie,
• Forventet human PK i studiepopulationen og kendt minimal målbeskyttende human plasmakoncentration af ATV (50 ng/mL)
• Velsikkerhedsprofil af eksponeringer af ATV, når det administreres oralt,
• Højest mulige volumen for IM-administration (2 mL/deltoideus, 3 mL/ventroglutealregion og vastus lateralis)
• Den tilsigtede udvikling af MMV371 som en del af en kombinations-LAI til malariaforebyggelse.

Denne tilgang sikrer, at deltagerne ikke udsættes for ATV-niveauer ud over dem, der er fastlagt ved malariaprofylakse med oral ATV-PG (Malarone®), hvilket giver tillid til systemisk sikkerhed for målpopulationen.

MMV371 vil blive administreret i dette forsøg i doser på 446 mg og 669 mg (arm 1-3) og muligvis op til maksimalt 1338 mg (arm 4). Det tilsigtede dosisinterval 446-1338 mg forventes at opnå plasmakoncentrationer ved eller over den målbeskyttende koncentration for at optimere beskyttende effekt mod malariainfektion.

Begrundelse for ATV-eksponering:

MMV371 er et prodrug af atovaquon (ATV). I studiet MMV_MMV371_23_01_FIH var MMV371-koncentrationer i fuldblod konsekvent under kvantificeringsgrænsen, hvilket indikerer hurtig in vivo hydrolyse til ATV og fravær af klinisk relevant systemisk eksponering for MMV371 hos deltagere.

Flere kliniske studier har vist langvarig beskyttelse mod malariainfektion efter det kurallever 3-dages doseringsregime med Malarone® i endemiske lande (Polhemus et al., 2008; Shanks et al., 1999) eller efter daglig administration af lavere doser til raske deltagere før malaria inokulation med en sporozo eller udfordring (Deye et al., 2012). Data fra disse studier har vist, at den minimale beskyttende plasmakoncentration af ATV, der er nødvendig for at opnå effektiv kemoprofylakse hos mennesker, er cirka 50 til 100 ng/mL i plasma (~25 til 50 ng/mL i fuldblod), hvilket er cirka 50 til 100 gange lavere end gennemsnitskoncentrationen ved steady-state i profylakseforsøg med daglig administration af oral ATV-PGL (én gang dagligt dosis på 250 mg ATV/100 mg PGL).

Sikkerheden og tolerabiliteten af oralt administreret ATV er veletableret med kliniske data, der strækker sig over mere end 3 årtier. Kliniske forsøg udført med oral ATV som monoterapi til forebyggelse og behandling af Pneumocystis jiroveci lungebetændelse og til malariaprofylakse (i kombination med PGL) har vist en god sikkerheds- og tolerabilitetsprofil, når ATV administreres én gang dagligt. I malariaprofylakseforsøg med Malarone® var den observerede plasmaholdning ved steady-state af ATV cirka 5.100 ng/mL (Thapar et al., 2002). I kliniske forsøg med lungebetændelse udført med ATV monoterapi (Wellvone®/Mepron®) var den observerede plasmaholdning ved steady-state af ATV 14.300 ng/mL (Hughes et al., 1991). De ATV-ækvivalente IM-doser, der foreslås for armene 1-3 i dette studium (669/600 mg og 446/400 mg MMV371/ækvivalent ATV), er cirka 2,5 til 3,75 gange lavere end den anbefalede enkelte orale dosis af Wellvone®/Mepron® (energit dosis 1500 mg ATV). I FIH-studiet blev MMV371 administreret IM i deltoideusmusklen og viste en acceptabel sikkerheds-, tolerabilitets- og PK-profil. Baseret på MMV371 FIH-data forventes den foreslåede 669 mg dosis, der skal evalueres i arm 2 og 3, at opnå plasmakoncentrationer over den beskyttende koncentration for effekt, mens den maksimale plasmakoncentration (Cmax) holdes cirka 50 gange lavere end dem, der ses efter standard oral administration af Malarone® til malariaprofylakse (gennemsnitlig ATV-steady-state plasmakoncentration = 5.100 ng/mL).

Tilsvarende, forudsat dosisproportionalitet efter IM-administration af MMV371, forventes den maksimale dosis på 1338 mg (svarende til 1200 mg ATV), der foreslås for dette studiųm (valgfri arm 4), at være forbundet med plasma-ATV-koncentrationer, som ville være mindst 25 gange lavere end dem, der observeres efter oral administration af 250 mg ATV én gang daglige i kombination med 100 mg PGL (Malarone®) i et multiple-dosingsregime til malariaprofylakse. Den maksimale ATV-ækvivalente IM-dosis, der foreslås for dette studie (1200 mg ATV), er cirka 1,25 gange lavere end den anbefalede enkelte orale dosis af Wellvone®/Mepron® (1500 mg ATV).

Større muskler, specifikt ventroglutealregionen og vastus lateralis, blev ikke evalueret i MMV371 FIH-studiet. Disse muskler bruges imidlertid rutinemæssigt til godkendte LAI-medikamenter til infektionssygdomme eller antipsykotika og anerkendes for at kunne håndtere større injektionsvolumener med forbedret lokal tolerabilitet (US Prescribing Information Cabenuva®, 2025; US Prescribing Information Invega®, 2025).

Begrundelse for doser evalueret i Arm 1 til 3:

MMV371-doser på 446 mg (2 mL, enkeltindsprøjtning) og 669 mg (3 mL, administreret som to 1,5 mL injektioner i højre og venstre deltoideus) - svarende til henholdsvis 400 mg og 600 mg ATV - blev tidligere evalueret i studiet MMV_MMV371_23_01_FIH udført hos raske voksne, primært af kaukasisk etnicitet. Disse doser viste acceptable sikkerheds-, tolerabilitets- og PK-profiler, hvilket understøtter yderligere klinisk evaluering. I den højest doseretene gruppe (669 mg, to injektioner á 1,5 mL) oplevede 2 ud af 24 deltagere forbigående og reversible forsinkede grad 3 ISR'er af hævelse eller knude efter IM deltoideusadministration. Administration i større muskler som ventroglutealregionen eller vastus lateralis kunne potentielt reducere denne forekomst af hævels-/knudepeller relateraat d ISR.

Evaluering af dosis på 446 mg (2 mL) i deltoideus i Arm 1 giver en videnskabelig og klinisk bro mellem det indledende FIH-studie udført hos europæiske kaukasiske deltagere. At udføre dette 1b-studie i den afrikanske population vil muliggøre yderligere evaluering af risiko/nytte forhold for MMV371 sammen med foreløbig PE.

LAI-volumener op til 5 mL er blevet testet i store muskler, og volumener på 3 mL bruges rutinemæssig til markedsførte produkter (Jogiraju et al., 2025). Evaluering af dosaneiten oml (3 mL) start en enkelt IM-injektion i Arm 1-3 i tørre muskler (ventroglutealregionen eller t vastus lateralis) vil yderligere dokumentere MMV371+sikkerhettolerabilit ætter administration på fort e af stand til LAI-insprøjtning

Begrundelse for det valgte Armata øg

sø Samt vil efdrtei (S D Da Der i N Sætterdet bes at vurd­ d e