Veiligheid en PK van MMV371 LAI bij gezonde volwassenen en adolescenten in Rwanda

De studieopzet is afgestemd op de doelstellingen van deze fase 1b-studie, namelijk het evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid en PK van een enkele intramusculaire toediening van MMV371 bij volwassenen en adolescenten.

Om deze doelstellingen te bereiken, maakt de studie gebruik van een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, parallelle groepsopzet, wat een gevestigde en algemeen aanvaarde benadering is voor de vroege klinische evaluatie van onderzoeksgeneesmiddelen die bedoeld zijn voor malaria-chemopreventie, in overeenstemming met Good Clinical Practice (GCP). De onderbouwing voor de belangrijkste ontwerpelementen van deze studie wordt hieronder uiteengezet.

Parallelle armen gevolgd door een optionele vierde arm: De initiële parallelle opzet met arm 1-3 maakt een efficiënte evaluatie mogelijk van meervoudige dosisniveaus die eerder bij gezonde deelnemers zijn getest (446 en 669 mg) en voor vergelijking van drie spierinjectieplaatsen, waarvan er twee (ventrogluteale regio en musculus vastus lateralis) niet zijn geëvalueerd in de MMV371 UK FIH-studie. De mogelijkheid om een extra arm (arm 4) in te voeren na tussentijdse beoordeling van de gegevens door de SDRT, maakt het mogelijk om een hoger dosisniveau (tot 1338 mg) te evalueren op basis van opkomende gegevens uit de 3 initiële parallelle armen. Deze adaptieve aanpak met beoordeling van de voorlopige werkzaamheid zal de optimale dosisselectie voor volgende studies ondersteunen.

Randomisatie: om het risico op vertekening bij de toewijzing van deelnemers aan behandelingsgroepen te minimaliseren en de kans te vergroten dat bekende en onbekende deelnemerskenmerken (bv. demografische en baselinekenmerken) gelijkmatig over de behandelingsgroepen worden verdeeld, en om de validiteit van vergelijkingen tussen dosisgroepen te vergroten.

Placebocontrole: Het gebruik van een placebocontrole is wetenschappelijk en ethisch verantwoord, aangezien er voor de voorgestelde leeftijdsgroep (12-50 jaar) door de huidige richtlijnen geen chemopreventiemiddel wordt aanbevolen. De opname van een placebogroep zal helpen om de frequentie en omvang van veranderingen in veiligheidsdoelstellingen vast te stellen die in de doelpopulatie kunnen optreden bij afwezigheid van actief IMP. Placebo in deze fase 1b-studie zal ook de karakterisering van het werkelijke infectiepercentage op de geselecteerde onderzoekslocatie mogelijk maken en de analyse van de beschermende werkzaamheid van het actieve middel ondersteunen.

Placeboekreënten worden samengevoegd om IMP-gerelateerde effecten te onderscheiden van achtergrondpercentages van AE's, ISR, en om natuurlijk voorkomende malaria-infecties in deze onderzoekspopulatie te documenteren.

Geblindeerde behandeling zal worden gebruikt om mogelijke vertekening tijdens gegevensverzameling en evaluatie van klinische eindpunten te verminderen.

Achtergrondbehandeling met antimalariamiddelen: alle deelnemers krijgen standaard achtergrondbehandeling met AL vóór toediening van IMP om eventuele reeds bestaande asymptomatische malaria-infectie te elimineren (standaard AL-regime volgens etiketaanbeveling en in overeenstemming met lokale malariabehandelingsrichtlijnen). Dit zorgt voor een geldige beoordeling van de beschermende werkzaamheid van MMV371 en voorkomt dat deelnemers met asymptomatische baseline-infectie een verhoogd risico lopen op klinische malaria voordat ATV naar verwachting werkzame plasmaconcentraties bereikt.

Selectie van IM-injectieplaatsen: MMV371 wordt ontwikkeld als een LAI. Het uiteindelijke product zal twee geneesmiddelen combineren en kan injectievolumes vereisen die de veilige of praktische toediening in de musculus deltoideus kunnen overschrijden (d.w.z. 2 ml voor een volwassene of adolescent). Toediening van MMV371 in de musculus deltoideus, ventrogluteale regio en musculus vastus lateralis zal het mogelijk maken om PK en IM-verdraagbaarheid op verschillende injectieplaatsen te beoordelen, de selectie van de meest geschikte plaats voor toekomstige LAI-ontwikkeling te begeleiden, en doseringsstrategieën te ondersteunen die volumes van meer dan 2 ml vereisen. Grotere spieren worden vaak gebruikt voor gediplomeerde LAI-producten en naar verwachting de lokale verdraagbaarheid voor depotinjecties verbeteren.

Onderzoekspopulatie: deze studie omvat gezonde volwassenen en adolescenten die verblijven in een gebied met matige malariaoverdracht in Rwanda, om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PE (exploratief) van MMV371 in de doelpopulatie te evalueren.

Opname van adolescenten wordt gerechtvaardigd door het verwachte toekomstige gebruik van MMV371 in alle leeftijdsgroepen in malaria-endemische gebieden en wordt ondersteund door geplande veiligheidsmonitoring en leeftijdsadequate toestemmings-/instemmingsprocedures. Er wordt geen verschil in geneesmiddelmetabolisme verwacht bij adolescenten in vergelijking met volwassenen. Bovendien wordt, op basis van eerdere ervaring met andere LAI-geneesmiddelen, geen verschil in de algehele PK voor een bepaalde dosis MMV371 na IM-toediening verwacht tussen volwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht ≥ 35 kg (Amerikaanse voorschrijfinformatie Cabenuva®, 2025).

Opname van beide geslachten, waaronder WOCBP, maakt karakterisering van veiligheid, verdraagbaarheid en PK in de beoogde gebruikerspopulatie mogelijk, in overeenstemming met GCP-beginselen van gelijke toegang tot innovatieve geneesmiddelen.

Studieduur: De totale studieduur voor de deelnemer bedraagt maximaal 7 maanden: ongeveer 1 maand voor screening en inclusie en 6 maanden voor de follow-upperiode. Gebaseerd op het bekende PK-profiel van ATV na IM-toediening van MMV371 uit de FIH-studie, wordt een periode van 24 weken na dosering als voldoende beschouwd om de PK en PE van het LAI-middel te beoordelen.

Opnameperiode: deelnemers blijven opgenomen van dag -1 tot de ochtend van dag 2 (twee nachten in de kliniek) om nauwlettende veiligheids- en verdraagbaarheidsmonitoring mogelijk te maken tijdens een fase waarin allergische reacties kunnen optreden, geplande PK-bemonstering, en om naleving van onderzoeksprocedures en -instructies te waarborgen.

Enkel centrum: om variabiliteit tussen locaties te minimaliseren, procedurele consistentie te waarborgen en gestandaardiseerde beoordelingen bij alle deelnemers te garanderen. Deze benadering is bijzonder geschikt voor een vroege fase studie.

Primair eindpunt: veiligheid en verdraagbaarheid, inclusief incidentie van TEAE, ernstige bijwerkingen, en injectieplaatsreacties, is klinisch relevant voor een fase 1b-studie van een LAI-genesmiddelkandidaat. Het vaststellen van een aanvaardbaar veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel vormt een klinisch relevant resultaat, waardoor overgang naar latere fasen studies gericht op aanhoudende malariapreventie mogelijk wordt.

Ethische overwegingen:

De studieopzet omvat maatregelen om het risico voor deelnemers te minimaliseren, waaronder curatieve antimalariabehandeling met AL voorafgaand aan IMP-toediening, nauwlettende klinische monitoring, vooraf gedefinieerde pauze- en stopregels, en veiligheidstoezicht door SDRT. Placebogroep helpt achtergrondveiligheidsgebeurtenissen in de onderzoekspopulatie te karakteriseren, wat een passende interpretatie van veiligheidsbevindingen ondersteunt.

De verwachte voordelen van het genereren van gegevens die direct relevant zijn voor malaria-endemische populaties rechtvaardigen de voorgestelde opzet en zijn in overeenstemming met ethische principes uiteengezet in ICH GCP en de Verklaring van Helsinki.

Verzameling van demografische kenmerken, waaronder leeftijd, geslacht en ras, is gerechtvaardigd om interpretatie van PK-variabiliteit te ondersteunen en om mogelijke farmacogenomische of geneesmiddelresistentiemerkers te onderzoeken die de werkzaamheid en veiligheid van MMV371 in de onderzoekspopulatie kunnen beïnvloeden.

Rechtvaardiging voor dosis:

Over het algemeen zijn de doses van MMV371 die in deze studie worden geëvalueerd, geselecteerd op basis van:

• Beschikbare humaan veiligheids-/verdraagbaarheids- en ATV PK-gegevens uit de voltooide FIH UK-studie van Afzonderlijke Arm, (semi-)Langwerkenden 2025
• Verwachte humane PK in de onderzoekspopulatie en bekende minimale doelbeschermende menselijke plasmaconcentratie van ATV (50 ng / ml)
• Goed gekarakteriseerd veiligheidsprofiel van blootstellingen aan ATV bij orale toediening,
• Hoogste haalbare volume voor IM-toediening (2 ml / deltoïdeus, 3 ml / ventrogluteale regio en musculus vastus lateralis)
• De beoogde ontwikkeling van MMV371 als onderdeel van een combinatie-LAI voor malariapreventie.

Deze aanpak zorgt ervoor dat deelnemers niet worden blootgesteld aan ATV-niveaus die verder gaan dan die vastgesteld bij malariaprofylaxe met oraal ATV-PG (Malarone®), wat vertrouwen geeft in systemische veiligheid voor de doelpopulatie.

MMV371 wordt in deze studie toegediend in doses van 446 mg en 669 mg (arm 1-3) en mogelijk tot een maximum van 1338 mg (arm 4). Het beoogde dosisbereik van 446-1338 mg zal naar verwachting plasmaconcentraties bereiken op of boven de doelbeschermende concentratie om de beschermende werkzaamheid tegen malaria-infectie te optimaliseren.

Rechtvaardiging voor ATV-blootstelling:

MMV371 is een prodrug van atovaquone (ATV). In de studie MMV_MMV371_23_01_FIH lagen MMV371-concentraties in volbloed consequent onder de kwantificeringsgrens, wat wijst op snelle in vivo hydrolyse tot ATV en de afwezigheid van klinisch relevante systemische blootstelling aan MMV371 bij deelnemers.

Verschillende klinische studies hebben een langdurige bescherming tegen malaria-infectie aangetoond na het curatieve 3-daagse doseringsregime van Malarone® in endemische landen (Polhemus et al., 2008; Shanks et al., 1999) of na dagelijkse toediening van lagere doses aan gezonde deelnemers voorafgaand aan malaria-inoculatie met een sporozoietuitdaging (Deye et al., 2012). Gegevens uit deze studies hebben aangetoond dat de minimale beschermende plasmaconcentratie van ATV die nodig is voor effectieve chemoprofylaxe bij de mens ongeveer 50 tot 100 ng / ml in plasma is (~25 tot 50 ng / ml in volbloed), wat ongeveer 50 tot 100 maal lager is dan de gemiddelde steady-state concentratie in profylaxestudies met dagelijkse toediening van oraal ATV-PGL (eenmaal daagse dosis van 250 mg ATV / 100 mg PGL).

De veiligheid en verdraagbaarheid van oraal toegediend ATV zijn goed vastgesteld, met klinische gegevens die meer dan 3 decennia beslaan. Klinische studies uitgevoerd met oraal ATV als monotherapie voor de preventie en behandeling van Pneumocystis jirovecii-pneumonie en voor malariaprofylaxe (in combinatie met PGL), hebben een goed veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel aangetoond wanneer ATV eenmaal daags wordt toegediend. In malariaprofylaxestudies met Malarone® was de waargenomen steady-state plasmaconcentratie van ATV ongeveer 5.100 ng / ml (Thapar et al., 2002). In pneumonie-klinische studies uitgevoerd met ATV-monotherapie (Wellvone® / Mepron®) was de waargenomen steady-state plasmaconcentratie van ATV 14.300 ng / ml (Hughes et al., 1991). De ATV-equivalente IM-doses voorgesteld voor arms 1-3 in deze studie (669/600 mg en 446/400 mg MMV371 / equivalent ATV) zijn ongeveer 2,5 tot 3,75 keer lager dan de aanbevolen enkelvoudige orale dosis van Wellvone® / Mepron® (1500 mg ATV eenmaal daags). In de FIH-studie werd MMV371 IM toegediend in de musculus deltoïdeus en vertoonde het een aanvaardbaar veiligheids-, verdraagbaarheids- en PK-profiel. Op basis van MMV371 FIH-gegevens wordt verwacht dat de voorgestelde dosis van 669 mg in arms 2 en 3 plasmaconcentraties boven de beschermende concentratie voor werkzaamheid zal bereiken, terwijl de maximale plasmaconcentraties (Cmax) ongeveer 50-maal lager zijn dan die waargenomen na standaard orale toediening van Malarone® voor malariaprofylaxe (gemiddelde ATV steady-state plasmaconcentraties = 5.100 ng / ml).

Evenzo, aannemende dosisproportionaliteit na IM-toediening van MMV371, wordt verwacht dat de maximale dosis van 1338 mg (overeenkomend met 1200 mg ATV) voorgesteld voor deze studie (optionele arm 4) geassocieerd is met plasma ATV-concentraties die ten minste 25-maal lager zijn dan die waargenomen na orale toediening van 250 mg ATV eenmaal daags in combinatie met 100 mg PGL (Malarone®) in een meerdaags doseringsregime voor malariaprofylaxe. De maximale ATV-equivalente IM dosis voorgesteld voor deze studie (1200 mg ATV) is ongeveer 1,25-maal lager dan de aanbevolen enkelvoudige orale dosis van Wellvone® / Mepron® (1500 mg ATV eenmaal daags).

Grotere spieren, met name de ventrogluteale regio en musculus vastus lateralis, werden niet geëvalueerd in de MMV371 FIH-studie. Deze spieren worden echter routinematig gebruikt voor gediplomeerde LAI-geneesmiddelen voor infectieuze ziekten of antipsychotica en worden erkend om grotere injectievolumes beter te accommoderen met verbeterde lokale verdraagbaarheid (Amerikaanse voorschrijfinformatie Cabenuva®, 2025; Amerikaanse voorschrijfinformatie Invega®, 2025).

Rationale voor doses geëvalueerd in arms 1 tot 3:

MMV371-doses van 446 mg (2 ml, enkele injectie) en 669 mg (3 ml, toegediend als twee 1,5 ml injecties in de rechter en linker deltoïdeus) - equivalent aan 400 mg en 600 mg ATV, werden eerder geëvalueerd in de studie MMV_MMV371_23_01_FIH uitgevoerd bij gezonde volwassenen, voornamelijk van blanke etniciteit. Deze doses vertoonden aanvaardbare veiligheids-, verdraagbaarheids- en PK-profielen, wat verdere klinische evaluatie ondersteunt. In de hoogste dosisgroep (669 mg, twee injecties van 1,5 ml) ondervonden 2 van de 24 deelnemers voorbijgaande en reversibele vertraagde graad 3 ISR van zwelling of nodule na IM toediening in de deltoïdeus. Toediening in grotere spieren zoals de ventrogluteale regio of musculus vastus lateralis zou deze incidentie van zwelling / nodule ISR's mogelijk kunnen verminderen.

Het evalueren van de dosis van 446 mg (2 ml) deltoïdeus in arm 1 biedt een wetenschappelijke en klinische brug tussen de eerste FIH-studie uitgevoerd bij Europese blanke deelnemers. Het uitvoeren van deze fase 1b-studie in de Afrikaanse populatie zal verdere evaluatie van het risico / voordeel van MMV371 samen met voorlopige PE mogelijk maken.

LAI-volumes tot 5 ml zijn getest in grote spieren en volumes van 3 ml worden routinematig gebruikt voor op de markt gebrachte producten (Jogiraju et al., 2025). Het evalueren van de dosis van 669 mg (3 ml) als een enkele IM injectie in arms 1-3 in grotere spieren (ventrogluteale regio of musculus vastus lateralis) zal de veiligheid/verdraagbaarheid van MMV371 verder documenteren na toediening op alternatieve injectieplaatsen geschikt voor injectie met groter volume.

Rationale voor optionele arm 4:

De SDRT zal tussentijdse veiligheids-/verdraagbaarheids- en PK-gegevens van arms 1-3 beoordelen om te evalueren of een laatste groep gezonde deelnemers moet worden geworven in de studie (arm 4). Als een dergelijk besluit wordt genomen, wordt verwacht dat de voorgestelde dosis voor arm 4 geassocieerd is met aanvaardbare veiligheid/verdraagbaarheid en ATV-plasmablootstelling boven de minimale doelbeschermende concentratie (50 ng / ml) gedurende ten minste 3 maanden oplevert.

Om dit doel te bereiken en terwijl de dosis van 669 mg mogelijk wordt aanbevolen voor aanvullende evaluatie, kan de optionele arm 4 ook worden gebruikt om een hogere dosis MMV371 te evalueren, die niet hoger is dan 1338 mg, toegediend als twee afzonderlijke injecties van 3 ml in de ventrogluteale regio of de musculus vastus lateralis. De maximale dosis MMV371 van 1338 mg is niet geëvalueerd in de MMV371 UK FIH-studie, echter, de verwachte maximale plasmaconcentraties van ATV (aannemende dosisproportionaliteit) na IM toediening zullen naar verwachting ten minste 25-maal lager blijven dan de gemiddelde steady-state niveaus waargenomen met dagelijkse orale Malarone®-profylaxe (5.100 ng / ml).

Einde van de Studiedefinitie:

Het einde van de studie wordt gedefinieerd als de datum van het laatste bezoek van de laatste deelnemer, na voltooiing van alle protocolgespecificeerde beoordelingen voor dat bezoek en wanneer eventuele uitstaande onderzoeksgerelateerde bevindingen, bijwerkingen, of injectieplaatsreacties die bij dat bezoek zijn geïdentificeerd, naar behoren zijn gedocumenteerd en opgevolgd door de onderzoeker, in overeenstemming met het protocol.

Onderzoekspopulatie:

De onderzoekspopulatie zal bestaan uit gezonde mannelijke en vrouwelijke volwassenen en adolescenten, in de leeftijd van 12 tot 50 jaar, verblijvend in een gebied met matige malariaoverdracht in Rwanda. Deelnemers kunnen personen omvatten met asymptomatische malaria-infectie bij inclusie, die zal worden geëlimineerd voorafgaand aan toediening van onderzoeksproduct door systematische orale malaria-behandeling met AL, ongeacht detectie van parasitemie. De voorgestelde populatie is representatief voor de beoogde doelpopulatie voor MMV371 als een LAI voor malariapreventie. Omdat deze interventie bedoeld is voor populaties met risico op malaria in endemische gebieden, zullen inspanningen worden geleverd om een evenwichtige vertegenwoordiging van geslacht en volwassene / adolescent te waarborgen.