Safety and PK av MMV371 LAI hos friske voksne og ungdommer i Rwanda

Studiedesignet er i tråd med målene for denne fase 1b-studien, som er å evaluere sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk (PK) av en enkelt intramuskulær (IM) administrering av MMV371 hos voksne og ungdommer.

For å nå disse målene bruker studien et randomisert, placebokontrollert, parallellgruppedesign, som er en veletablert og allment akseptert tilnærming for tidlig klinisk evaluering av undersøkelsespreparater rettet mot malariakjemoprevensjon i samsvar med god klinisk praksis (GCP). Begrunnelsen for de sentrale designelementene i denne studien er skissert nedenfor.

Parallelle armer etterfulgt av en valgfri fjerde arm: Det opprinnelige parallelldesignet med arm 1-3 muliggjør effektiv evaluering av flere dosenivåer som tidligere er testet hos friske deltakere (446 og 669 mg) og sammenligning av tre injeksjonssteder i muskel, hvorav to (ventroglutealregionen og vastus lateralis) ikke har blitt evaluert i MMV371 UK FIH-studien. Muligheten for å innføre en ekstra arm (arm 4) etter en interimsgjennomgang av dataene av SDRT vil potensielt tillate evaluering av et høyere dosenivå (opptil 1338 mg) basert på fremvoksende data fra de 3 opprinnelige parallelle armene. Denne adaptive tilnærmingen med vurdering av foreløpig effekt vil støtte optimal dosevalg for etterfølgende studier.

Randomisering: for å minimere risikoen for skjevhet i tildeling av deltakere til behandlingsgrupper og øke sannsynligheten for at kjente og ukjente deltakerattributter (f.eks. demografiske og baseline-karakteristika) er jevnt fordelt på tvers av behandlingsgrupper, og for å styrke gyldigheten av sammenligninger på tvers av dosegrupper.

Placebokontroll: Bruk av placebokontroll er vitenskapelig og etisk forsvarlig, ettersom ingen forebyggende verktøy anbefales av gjeldende retningslinjer for den foreslåtte aldersgruppen (12–50 år). Inkludering av en placebogruppe vil bidra til å etablere hyppighet og omfang av endringer i sikkerhetsendepunkter som kan oppstå i målpopulasjonen i fravær av aktivt undersøkelsesprodukt. Placebo i denne fase 1b-studien vil også muliggjøre karakterisering av den sanne infeksjonsraten på det valgte studiestedet og støtte analyse av beskyttelseseffekten til det aktive stoffet.

Mottakere av placebo vil bli samlet for å skille undersøkelsespreparatrelaterte effekter fra bakgrunnsrater av bivirkninger, injeksjonsstedreaksjoner og dokumentere naturlig forekommende malariainfeksjoner i denne studiepopulasjonen.

Blindet behandling vil bli brukt for å redusere potensiell skjevhet under datainnsamling og evaluering av kliniske endepunkter.

Bakgrunnsbehandling med kurare antimalariamidler: alle deltakere vil få standard behandling med kurare antimalariamidler med AL før administrering av undersøkelsesprodukt for å fjerne eventuell pre-eksisterende asymptomatisk malariainfeksjon (standard AL-regime i henhold til preparatomtale og i tråd med lokale malariabehandlingsretningslinjer). Dette sikrer en gyldig vurdering av beskyttelseseffekt av MMV371 og forhindrer at deltakere med asymptomatisk baseline-infeksjon blir utsatt for økt risiko for klinisk malaria før ATV forventes å nå effektive plasmakonsentrasjoner.

Valg av IM-injeksjonssteder: MMV371 utvikles som et langtidsvirkende injiserbart preparat. Sluttproduktet vil kombinere to legemidler og kan kreve injeksjonsvolumer som overstiger hva som kan administreres sikkert eller praktisk i deltamuskelen (dvs. 2 ml for en voksen eller ungdom). Administrering av MMV371 i deltoid, ventroglutealregionen og vastus lateralis vil tillate vurdering av PK og IM-tolerabilitet på tvers av injeksjonssteder, veilede valg av det mest hensiktsmessige stedet for fremtidig utvikling av langtidsvirkende injiserbare preparater, og støtte doseringsstrategier som kan kreve volumer større enn 2 ml. Større muskler brukes vanligvis for godkjente langtidsvirkende injiserbare produkter og forventes å forbedre lokal tolerabilitet for depot injeksjoner.

Studiepopulasjon: denne studien vil inkludere friske voksne og ungdommer bosatt i et område med moderat malariaoverføring i Rwanda for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet, PK og beskyttelseseffekt (utforskende) av MMV371 i målpopulasjonen.

Inkludering av ungdom er begrunnet med den fremtidige bruken av MMV371 på tvers av alle aldersgrupper i malariaendemiske områder og støttes av planlagt sikkerhetsovervåking og alderstilpassede samtykke-/bifallsprosedyrer. Det forventes ingen forskjell i legemiddelmetabolisme hos ungdom sammenlignet med voksne. Videre, og basert på tidligere erfaring med andre langtidsvirkende injiserbare legemidler, forventes ikke total PK for en gitt dose MMV371 etter IM-administrering å skille seg mellom voksne og ungdom med en kroppsvekt ≥ 35 kg (US Prescribing Information Cabenuva®, 2025).

Inkludering av begge kjønn, inkludert kvinner i fertil alder, tillater karakterisering av sikkerhet, tolerabilitet og PK på tvers av den tiltenkte brukerpopulasjonen, i tråd med GCP-prinsipper om likeverdig tilgang til nye legemidler.

Studievarighet: total studievarighet for deltakeren vil være opptil 7 måneder: omtrent 1 måned for screening og inklusjon og 6 måneder for oppfølgingsperioden. Basert på det kjente PK-profilen til ATV etter IM-administrering av MMV371 fra FIH-studien, anses en 24-ukers periode etter dose som tilstrekkelig for å vurdere PK og beskyttelseseffekt av det langtidsvirkende injiserbare preparatet.

Innleggelsesperiode: deltakerne vil bli innlagt fra dag -1 til morgenen av dag 2 (to netter på klinikken) for å tillate tett overvåking av sikkerhet og tolerabilitet i en fase hvor allergiske reaksjoner kan oppstå, planlagt PK-prøvetaking og for å sikre overholdelse av studieprosedyrer og instruksjoner.

Enkeltsenter: for å minimere variasjon på tvers av steder, sikre prosedyrekonsistens og standardiserte vurderinger på tvers av alle deltakere. Denne tilnærmingen er spesielt hensiktsmessig for en tidligfase-studie.

Primært endepunkt: sikkerhet og tolerabilitet, inkludert hyppighet av behandlingsutløste bivirkninger, alvorlige bivirkninger og injeksjonsstedreaksjoner, er klinisk relevant for en fase 1b med et langtidsvirkende injiserbart legemiddelkandidat. Å etablere en akseptabel sikkerhets- og tolerabilitetsprofil utgjør et klinisk meningsfullt resultat, og muliggjør progresjon til senere fase studier fokusert på vedvarende malariaprofylakse.

Etiske hensyn:

Studiedesignet inkluderer tiltak for å minimere deltakerrisiko, inkludert kurare antimalariabehandling med AL før administrering av undersøkelsesprodukt, tett klinisk overvåking, forhåndsdefinerte pause- og stopppunkter, og sikkerhetsovervåking av SDRT. Placeboarm hjelper med å karakterisere bakgrunnssikkerhetshendelser i studiepopulasjonen, og støtter hensiktsmessig tolkning av sikkerhetsfunn.

De forventede fordelene med å generere data som er direkte relevante for malariaendemiske populasjoner rettferdiggjør det foreslåtte designet og er i samsvar med etiske prinsipper i ICH GCP og Helsinki-erklæringen.

Innsamling av demografiske karakteristikker, inkludert alder, kjønn og rase, er berettiget for å støtte tolkning av PK-variasjon og for å utforske potensielle farmakogenommarkører eller legemiddelresistensmarkører som kan påvirke effekt og sikkerhet av MMV371 i studiepopulasjonen.

Begrunnelse for dose:

Samlet sett er dosene av MMV371 som skal evalueres i denne studien valgt basert på:

• Tilgjengelige data om humant sikkerhet/tolerabilitet og ATV PK fra den avsluttede FIH UK studien,
• Forventet human PK i studiepopulasjonen og kjent minste målbeskyttende plasmakonsentrasjon av ATV (50 ng/mL)
• Godt karakterisert sikkerhetsprofil for eksponeringer av ATV ved oral administrering,
• Høyeste praktiske volum for IM-administrering (2 mL/deltoid, 3 mL/ventroglutealregion og vastus lateralis)
• Den tiltenkte utviklingen av MMV371 som en del av et kombinasjons-langtidsvirkende injiserbart preparat for malariaprofylakse.

Denne tilnærmingen sikrer at deltakerne ikke utsettes for ATV-nivåer utover de som er etablert i malariaprofylakse med oral ATV-PG (Malarone®), og gir tillit til systemisk sikkerhet for målpopulasjonen.

MMV371 vil bli administrert i denne studien ved doser på 446 mg og 669 mg (arm 1-3) og muligens opp til maksimalt 1338 mg (arm 4). Den tiltenkte doseområdet 446–1338 mg forventes å oppnå plasmakonsentrasjoner på eller over målbeskyttende konsentrasjon for å optimalisere beskyttelseseffekt mot malariainfeksjon.

Begrunnelse for ATV-eksponering:

MMV371 er et forlegemiddel til atovaquon (ATV). I studien MMV_MMV371_23_01_FIH var konsentrasjonene av MMV371 i fullblod konsekvent under kvantifiseringsgrensen, noe som indikerer rask hydrolysering til ATV in vivo og fravær av klinisk relevant systemisk eksponering for MMV371 hos deltakerne.

Flere kliniske studier har vist langvarig beskyttelse mot malariainfeksjon etter det kurerende 3-dagers regimet med Malarone® i endemiske land (Polhemus et al., 2008; Shanks et al., 1999) eller etter daglig administrering av lavere doser til friske deltakere før malariainokulering med en sporozoittutfordring (Deye et al., 2012). Data fra disse studiene har vist at den minimale beskyttende plasmakonsentrasjonen av ATV som kreves for effektiv kjemoprofylakse hos mennesker er omtrent 50 til 100 ng / ml i plasma (~25 til 50 ng / ml i fullblod), noe som er omtrent 50 til 100 ganger lavere enn den gjennomsnittlige steady-state konsentrasjonen i profylaksestudier med daglig administrering av oral ATV-PGL (en gang daglig dose på 250 mg ATV/100 mg PGL).

Sikkerheten og tolerabiliteten til oralt administrert ATV er veletablert, med kliniske data som spenner over mer enn 3 tiår. Kliniske studier utført med oral ATV som monoterapi for forebygging og behandling av pneumocystis jiroveci-pneumoni og for malariaprofylakse (i kombinasjon med PGL) har vist en god sikkerhets- og tolerabilitetsprofil når ATV administreres en gang daglig. I malariaprofylaksestudier med Malarone® var den observerte plasmakonsentrasjonen av ATV ved steady state omtrent 5100 ng / ml (Thapar et al., 2002). I pneumoni-kliniske studier med ATV-monoterapi (Wellvone®/Mepron®) var den observerte steady state plasmakonsentrasjonen av ATV 14 300 ng / ml (Hughes et al., 1991). De ATV-ekvivalente IM-dosene foreslått for arm 1-3 i denne studien (669/600 mg og 446/400 mg MMV371/ekvivalent ATV) er omtrent 2,5 til 3,75 ganger lavere enn den anbefalte enkeltorale dosen Wellvone®/Mepron® (1500 mg ATV en gang daglig). I FIH-studien ble MMV371 administrert IM i deltamuskelen og viste en akseptabel sikkerhets-, tolerabilitets- og PK-profil. Basert på MMV371 FIH_data forventes den foreslåtte dosen på 669 mg som skal evalueres i arm 2 og 3 å oppnå plasmakonsentrasjoner over den beskyttende konsentrasjonen for effekt, samtidig som maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) holdes omtrent 50 ganger lavere enn de som observeres etter standard oral administrering av Malarone® for malariaprofylakse (gjennomsnittlig ATV steady-state plasmakonsentrasjon = 5100 ng / ml).

Tilsvarende, forutsatt doseproporsjonalitet etter IM-administrering av MMV371, forventes den maksimale dosen på 1338 mg (tilsvarende 1200 mg ATV) foreslått for denne studien (valgfri arm 4) å være assosiert med plasma ATV-konsentrasjoner som vil være minst 25 ganger lavere enn de som observeres etter oral administrering av 250 mg ATV en gang daglig i kombinasjon med 100 mg PGL (Malarone®) i et flerdoseringsregime for malariaprofylakse. Den maksimale ATV-ekvivalente IM-dosen foreslått for denne studien (1200 mg ATV) er omtrent 1,25 ganger lavere enn den anbefalte enkeltorale dosen av Wellvone®/Mepron® (1500 mg ATV en gang daglig).

Større muskler, spesielt ventroglutealregionen og vastus lateralis, ble ikke evaluert i MMV371 FIH-studien. Imidlertid brukes disse musklene rutinemessig for godkjente langtidsvirkende injiserbare legemidler for infeksjonssykdommer eller antipsykotika og er anerkjent for å bedre håndtere større injeksjonsvolumer med forbedret lokal tolerabilitet (US Prescribing Information Cabenuva®, 2025; US Prescribing Information Invega®, 2025).

Begrunnelse for dosene evaluert i arm 1 til 3:

MMV371_doser på 446 mg (2 ml, enkeltinjeksjon) og 669 mg (3 ml, administrert som to 1,5 ml injeksjoner i høyre og venstre deltoid) - tilsvarende 400 mg og 600 mg ATV, henholdsvis - ble tidligere evaluert i studien MMV_MMV371_23_01_FIH utført hos friske voksne, hovedsakelig av kaukasisk etnisitet. Disse dosene viste akseptable sikkerhets-, tolerabilitets- og PK-profiler, og støtter ytterligere klinisk evaluering. I den høyeste dosegruppen (669 mg, to injeksjoner på 1,5 ml) opplevde 2 av 24 deltakere forbigående og reversible forsinkede grad 3 injeksjonsstedreaksjoner med hevelse eller knute etter IM deltoidadministrering. Administrering i større muskler som ventroglutealregionen eller vastus lateralis kan potensielt redusere denne forekomsten av hevelse / knuterdannelse reaksjoner på injeksjonsstedet.

Evaluering av 446 mg (2 ml) deltoiddosen i arm 1 gir en vitenskapelig og klinisk bro mellom den opprinnelige FIH-studien utført hos europeiske kaukasiske deltakere. Å gjennomføre denne fase 1b-studien i den afrikanske populasjonen vil muliggjøre ytterligere evaluering av risiko / nytte av MMV371 sammen med foreløpig beskyttelseseffekt.

LAI-volumer opptil 5 ml har blitt testet i store muskler og volumer på 3 ml brukes rutinemessig for markedsførte produkter (Jogiraju et al., 2025). Evaluering av 669 mg (3 ml) dose som en enkelt IM-injeksjon i arm 1–3 i større muskler (ventroglutealregion eller vastus lateralis) vil ytterligere dokumentere MMV371 sikkerhet/tolerabilitet etter administrering på alternative injeksjonssteder egnet for større volum IM-injeksjon.

Begrunnelse for valgfri arm 4:

SDRT vil gjennomgå interimsdata for sikkerhet/tolerabilitet og PK fra arm 1-3 for å evaluere om en siste gruppe friske deltakere bør rekrutteres i studien (arm 4). Hvis en slik beslutning tas, vil den foreslåtte dosen for arm 4 forventes å være assosiert med akseptabel sikkerhet/tolerabilitet og gi plasma ATV-eksponering over den minste målbeskyttende konsentrasjonen (50 ng / ml) i minst 3 måneder.

For å oppnå dette målet og mens 669 mg dosen kan anbefales for ytterligere evaluering, kan den valgfrie armen 4 også brukes til å evaluere en høyere dose av MMV371, som ikke vil overstige 1338 mg, administrert som to separate 3 ml injeksjoner i ventroglutealregionen eller vastus lateralis. Den maksimale MMV371 dosen på 1338 mg har ikke blitt evaluert i MMV371 UK FIH-studien, men forventede maksimale plasmakonsentrasjoner av ATV (forutsatt doseproporsjonalitet) etter IM-administrering er anslått å forbli minst 25 ganger under gjennomsnittlig steady-state_nivå som observeres med daglig oral Malarone® profylakse (5100 ng / ml).

Definisjon av studieslutt:

Slutten av studien er definert som datoen for siste besøk av den siste deltakeren, etter fullføring av alle protokollspesifikke vurderinger for dette besøket og når eventuelle utestående studierelaterte funn, bivirkninger eller injeksjonsstedreaksjoner identifisert på dette besøket er behørig dokumentert og fulgt opp av etterforskeren, i samsvar med protokollen.

Studiepopulasjon:

Studiepopulasjonen vil bestå av friske mannlige og kvinnelige voksne og ungdommer, i alderen 12 til 50 år, bosatt i et område med moderat malariaoverføring i Rwanda. Deltakerne kan omfatte personer med asymptomatisk malaria infeksjon ved inklusjon, som vil være renset før administrering av undersøkelsesprodukt ved systematisk oral malariabehandling med AL, uavhengig av parasitemi påvisning. Den foreslåtte populasjonen er representativ for den tiltenkte målpopulasjonen for MMV371 som et langtidsvirkende injiserbart preparat for malariaforebygging. Fordi denne intervensjonen er ment for populasjoner med risiko for malaria i endemiske områder, vil det gjøres anstrengelser for å sikre balansert kjønnsrepresentasjon og representasjon av voksne / ungdommer.