MMV371 LAI의 르완다 건강한 성인 및 청소년에서의 안전성 및 약동학

본 연구 설계는 1b상 시험의 목적(성인 및 청소년에서 MMV371 단일 근육 투여의 안전성, 내약성 및 약동학 평가)에 부합합니다.

이러한 목적을 달성하기 위해, 연구는 무작위 배정, 위약 대조, 평행군 설계를 사용합니다. 이는 신약 후보 물질을 대상으로 한 초기 임상 평가를 위해 잘 확립되고 널리 수용되는 접근법으로, Good Clinical Practice(GCP) 준수에 부합합니다. 본 연구의 주요 설계 요소에 대한 근거는 아래에 설명되어 있습니다.

평행군 이후 옵션으로 네 번째 군 추가: Arm 1-3의 초기 평행 설계는 이전에 건강한 참가자(446mg 및 669mg)에서 시험된 여러 용량 수준을 효율적으로 평가하고, 세 가지 근육 주사 부위 중 두 곳(볼기배쪽 부위 및 가쪽넓은근)이 MMV371 영국 FIH 연구에서 평가되지 않은 부위라는 비교를 위해 사용됩니다. SDRT의 중간 데이터 검토 후 추가적인 군(Arm 4) 도입 옵션은 초기 세 평행군의 신규 데이터를 기반으로 더 높은 용량 수준(최대 1338mg) 평가를 가능하게 합니다. 이러한 적응형 접근법을 통한 예비 효능 평가는 후속 연구를 위한 최적 용량 선택을 지원할 것입니다.

무작위 배정: 참가자를 치료군에 배정할 때 편향 위험을 최소화하고, 알려진 및 알려지지 않은 참가자 특성(예: 인구 통계 및 기준 특성)이 치료군 간에 균형을 이루도록 하여 용량군 간 비교의 타당성을 높이기 위함입니다.

위약 대조: 위약 대조 사용은 과학적, 윤리적으로 정당화됩니다. 제안된 연령대(12-50세)에 대해 현재 가이드라인에서 화학 예방 도구를 권장하지 않기 때문입니다. 위약군 포함은 활성 연구용 의약품 없이 대상 모집단에서 발생할 수 있는 안전성 평가변수의 변화 빈도와 정도를 확립하는 데 도움이 될 것입니다. 이 1b상 연구에서 위약은 선택된 연구 장소에서 실제 감염률을 특성화하고 활성 약제의 보호 효능 분석을 지원할 것입니다.

위약 수용자는 합쳐져 연구용 의약품 관련 효과와 이상반응, 주사부위 반응의 기본율을 구별하고 이 연구 모집단에서 자연 발생하는 말라리아 감염을 문서화하는 데 사용됩니다.

눈가림 처리는 데이터 수집 및 임상 평가변수 평가 중 잠재적 편향을 줄이는 데 사용됩니다.

배경 항말라리아 치료: 모든 참가자는 연구용 의약품 투여 전에 표준 치료 배경 항말라리아 치료(AL)를 받아 사전 증상이 없는 말라리아 감염을 제거합니다(표식 라벨 권장 및 현지 말라리아 치료 지침에 따라). 이는 MMV371의 보호 효능에 대한 타당한 평가를 보장하고, ATV가 효과적인 혈장 농도에 도달할 것으로 예상되기 전에 증상이 없는 기준 감염 참가자가 임상 말라리아 위험에 처하지 않도록 합니다.

근육 주사 부위 선택: MMV371은 지속성 주사제(LAI)로 개발되고 있습니다. 최종 제품은 두 약물을 결합할 수 있으며, 어깨세모근에 안전하거나 실용적으로 투여될 수 있는 주사 부피(예: 성인 또는 청소년의 경우 2mL)를 초과할 수 있습니다. 어깨세모근, 볼기배쪽 부위, 가쪽넓은근에 MMV371 투여는 다양한 주사 부위에서의 약동학 및 근육 내 내약성을 평가하고, 향후 LAI 개발에 가장 적합한 부위 선택을 안내하며, 2mL 이상의 부피가 필요한 용량 전략을 지원할 것입니다. 더 큰 근육은 허가된 LAI 제품에 일반적으로 사용되며 저장소 주사의 국소 내약성을 개선할 것으로 예상됩니다.

연구 모집단: 이 연구는 르완다의 중등도 말라리아 전파 지역에 거주하는 건강한 성인 및 청소년을 대상으로 하여 대상 모집단에서 MMV371의 안전성, 내약성, 약동학 및 탐색적 보호 효능을 평가합니다.

청소년 포함의 근거: 말라리아 풍토병 지역에서 MMV371의 향후 모든 연령대 사용이 예상되며, 계획된 안전 모니터링 및 연령에 적합한 동의/승인 절차에 의해 뒷받침됩니다. 청소년에서 약물 대사가 성인과 다를 것으로 예상되지 않습니다. 또한, 다른 LAI 약물 경험에 기반하여, IM 투여 후 주어진 MMV371 용량의 전체 약동학은 체중 35kg 이상의 성인과 청소년 간에 차이가 없을 것으로 예상됩니다.

생식 가능한 여성을 포함한 양성 참가자 포함은 혁신적 의료에 대한 형평성 접근 원칙에 따라 의도된 사용자 모집단 전반의 안전성, 내약성 및 약동학 특성을 허용합니다.

연구 기간: 참가자의 총 연구 기간은 최대 7개월입니다: 선별 및 등록에 약 1개월, 추적 기간 6개월. FIH 연구에서 IM 투여 후 MMV371의 알려진 약동학 프로필에 기반하여, 투여 후 24주는 LAI 제제의 약동학 및 보호 효능을 평가하기에 충분한 것으로 간주됩니다.

입원 기간: 참가자는 알레르기 반응이 있을 수 있는 기간 동안 주의 깊은 안전 및 내약성 모니터링, 계획된 약동학 채혈, 연구 절차 및 지시 준수를 보장하기 위해 -1일(Day -1)부터 2일(Day 2) 아침까지(클리닉에서 2박) 입원할 것입니다.

단일 센터: 현장 간 변동성 최소화, 절차 일관성 보장, 모든 참가자에 걸친 표준화된 평가. 이 접근법은 초기 단계 연구에 특히 적합합니다.

1차 평가변수: 안전성 및 내약성(치료 응급 이상반응, 심각한 이상반응, 주사부위 반응 발생률 포함)은 LAI 약물 후보의 1b상에 임상적으로 중요합니다. 수용 가능한 안전 및 내약성 프로필 확립은 임상적 유의미한 결과를 구성하며, 지속적인 말라리아 예방에 중점을 둔 후기 단계 연구로 진행할 수 있게 합니다.

윤리적 고려 사항:

연구 설계는 AL을 사용한 항말라리아 치료(IMP 투여 전), 주의 깊은 임상 모니터링, 사전 정의된 중단 및 중지 규칙, SDRT의 안전 감독을 포함하여 참가자 위험 최소화 조치를 포함합니다. 위약군은 연구 모집단의 배경 안전 이상반응을 특성화하여 안전 결과의 적절한 해석을 지원합니다.

말라리아 풍토 지역 모집단에 직접적으로 관련된 데이터 생성의 기대되는 이점은 제안된 설계를 정당화하며, ICH GCP 및 헬싱키 선언에 요약된 윤리 원칙과 일치합니다.

연령, 성별, 인종을 포함한 인구통계학적 특성 수집은 약동학 변동성 해석 지원 및 연구 모집단에서 MMV371의 효능과 안전성에 영향을 미칠 수 있는 약물유전체학 또는 약물 저항성 마커 탐색을 위해 정당화됩니다.

용량 선택의 근거:

전반적으로, 이 연구에서 평가될 MMV371 용량은 다음을 기준으로 선택됩니다:

• 완료된 FIH UK 연구의 인간 안전성/내약성 및 ATV 약동학 데이터,
• 연구 모집단의 예상 인간 약동학 및 ATV의 알려진 최소 목표 보호 혈장 농도(50ng/mL),
• ATV가 경구 투여되었을 때의 잘 특성화된 노출 안전성 프로필,
• 근육 내 투여를 위한 최고 실현 가능 부피 ( 어깨세모근 2mL, 볼기배쪽 부위 및 가쪽넓은근 3mL),
• 말라리아 예방을 위한 복합 LAI의 일부로 MMV371 개발 목적.

이 접근법은 참가자가 경구 ATV-PG(Malarone®)로 말라리아 예방 시 확립된 것 이상의 ATV 수준에 노출되지 않도록 보장하여 대상 모집단의 전신 안전성에 확신을 제공합니다.

MMV371은 본 연구에서 446mg 및 669mg(Arm 1-3) 용량으로, 그리고 가능하게는 최대 1338mg(Arm 4)까지 투여될 예정입니다. 의도된 용량 범위 446-1338mg은 목표 보호 농도 이상의 혈장 농도에 도달하여 말라리아 감염에 대한 보호 효능을 최적화할 것으로 예상됩니다.

ATV 노출 근거:

MMV371은 아토바쿠온(ATV)의 전구약물입니다. MMV_MMV371_23_01_FIH 연구에서 전혈 내 MMV371 농도는 지속적으로 정량 한계 미만이었으며, 이는 생체 내 빠른 ATV 가수분해 및 참가자에게 임상적으로 관련된 전신 노출 부재를 나타냅니다.

여러 임상 연구는 풍토병 국가에서 Malarone®의 3일 치료 요법 후(Deye et al., 2012; Shanks et al., 1999; Polhemus et al., 2008) 말라리아 감염으로부터의 장기 보호를 입증했습니다. 이러한 연구 데이터는 인간에서 효과적인 화학 예방에 필요한 ATV의 최소 보호 혈장 농도가 혈장에서 약 50~100ng/mL(전혈에서 약 25~50ng/mL)임을 보여주며, 이는 경구 ATV-PGL을 매일 투여하는 예방 시험(ATV 250mg/PGL 100mg 1일 1회)의 평균 정상 상태 농도보다 약 50~100배 낮습니다.

경구 투여된 ATV의 안전성과 내약성은 30년 이상의 임상 데이터로 잘 확립되었습니다. ATV 단독 요법을 Pneumocystis jiroveci 폐렴 예방 및 치료와 말라리아 예방(PGL과 병용)을 위한 임상 시험에서 ATV를 1일 1회 투여했을 때 우수한 안전성 및 내약성 프로필이 나타났습니다. Malarone®을 이용한 말라리아 예방 시험에서 ATV의 관찰된 정상 상태 혈장 농도는 약 5,100ng/mL였습니다(Thapar et al., 2002). ATV 단독 요법(Wellvone®/Mepron®)을 이용한 폐렴 임상 시험에서 ATV의 관찰된 정상 상태 혈장 농도는 14,300ng/mL였습니다(Hughes et al., 1991). 이 연구에서 Arm 1-3에 제안된 ATV 등가 IM 용량(669/600mg 및 446/400mg MMV371/등가 ATV)은 Wellvone®/Mepron® 권장 단회 경구 용량(ATV 1500mg 1일 1회)보다 약 2.5~3.75배 낮습니다. FIH 연구에서 MMV371은 어깨세모근에 IM 투여되었으며 수용 가능한 안전성, 내약성 및 약동학 프로필을 보였습니다. MMV371 FIH 데이터 기준으로, Arm 2, 3에서 평가될 제안된 669mg 용량은 보호 농도 이상의 혈장 농도를 달성하면서도 최고 혈장 농도(Cmax)가 표준 경구 Malarone® 말라리아 예방 후 관찰된 농도(ATV 평균 정상 상태 혈장 농도 = 5,100ng/mL)보다 약 50배 낮을 것으로 예상됩니다.

유사하게, MMV371 IM 투여 후 용량의 비례성을 가정할 때, 이 연구에서 제안된 최대 용량 1338mg(ATV 1200mg에 해당, 옵션 Arm 4)은 경구 Malarone®(ATV 250mg + PGL 100mg 1일 1회)을 말라리아 예방을 위한 다중 용량 요법으로 투여 시 관찰된 것보다 ATV 혈장 농도가 적어도 25배 낮을 것으로 예상됩니다. 본 연구에 제안된 최대 ATV 등가 IM 용량(ATV 1200mg)은 Wellvone®/Mepron® 권장 단회 경구 용량(ATV 1500mg 1일 1회)보다 약 1.25배 낮습니다.

더 큰 근육, 특히 볼기배쪽 부위와 가쪽넓은근은 MMV371 FIH 연구에서 평가되지 않았습니다. 그러나 이러한 근육은 허가된 감염성 질환 또는 항정신병약 LAI에 일상적으로 사용되며, 더 큰 주사 부피를 더 잘 수용하고 국소 내약성이 개선되는 것으로 알려져 있습니다(미국 처방 정보 Cabenuva®, 2025; 미국 처방 정보 Invega®, 2025).

Arm 1~3에서 평가된 용량의 근거:

MMV371 용량 446mg(2mL, 단일 주사) 및 669mg(3mL, 오른쪽 및 왼쪽 어깨세모근에 각각 1.5mL씩 두 번 주사)는 각각 ATV 400mg 및 600mg에 해당하며, 이전에 주로 백인 건강한 성인을 대상으로 한 연구 MMV_MMV371_23_01_FIH에서 평가되었습니다. 이 용량들은 수용 가능한 안전성, 내약성 및 약동학 프로필을 보여 추가 임상 평가를 지원합니다. 가장 높은 용량군(669mg, 1.5mL로 두 번 주사)에서 24명 중 2명의 참가자가 어깨세모근 IM 투여 후 Grade 3의 일시적이고 가역적인 지연형 주사부위 반응(부종 또는 결절)을 경험했습니다. 볼기배쪽 부위 또는 가쪽넓은근과 같은 더 큰 근육에 투여하면 부종/결절 ISR 발생률을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다.

Arm 1에서 446mg(2mL) 어깨세모근 용량을 평가하면 유럽 백인 참가자에게서 실시한 초기 FIH 연구와 과학적, 임상적으로 연결됩니다. 이 1b상 연구를 아프리카 모집단에서 수행하면 MMV371의 위험/이익을 예비 PE와 함께 추가 평가할 수 있습니다.

큰 근육에 LAI 부피 최대 5mL까지 시험되었으며, 3mL 부피는 시판 제품에 일상적으로 사용됩니다. Arm 1-3에서 669mg(3mL) 용량을 더 큰 근육(볼기배쪽 부위 또는 가쪽넓은근)에 단일 IM 주사로 평가하면, 더 큰 부피 IM 주사에 적합한 대체 주사 부위에서 MMV371 안전성/내약성을 추가로 문서화할 수 있습니다.

옵션 Arm 4의 근거:

SDRT는 Arm 1-3의 중간 안전성/내약성 및 약동학 데이터를 검토하여 추가 건강한 참가자군(Arm 4)을 연구에 등록할지 결정합니다. 이후, Arm 4의 제안된 용량은 적어도 3개월 동안 최소 목표 보호 농도(50ng/mL) 이상의 ATV 혈장 노출을 보이는 수용 가능한 안전성/내약성과 관련될 것으로 예상됩니다. 이 목표를 달성하기 위해, 669mg 용량이 추가 평가에 권장될 수 있지만, 옵션 Arm 4는 MMV371 더 높은 용량(1338mg 초과하지 않음)을 두 개의 3mL 주사(볼기배쪽 부위 또는 가쪽넓은근)로 투여하는 데 사용될 수도 있습니다. MMV371 최대 용량 1338mg은 MMV371 영국 FIH 연구에서 평가되지 않았지만, IM 투여 후 예상되는 최대 혈장 ATV 농도(용량 비례성 가정)는 매일 경구 Malarone® 예방(5,100ng/mL)에서 관찰된 평균 정상 상태 수준보다 적어도 25배 낮은 상태로 유지될 것으로 예상됩니다.

연구 종료 정의:

연구 종료는 마지막 참가자의 마지막 방문 날짜로 정의되며, 해당 방문에 대한 모든 프로토콜 지정 평가 완료 후, 그 방문에서 확인된 미해결 연구 관련 소견, 이상반응 또는 주사부위 반응이 프로토콜에 따라 연구자에 의해 적절히 문서화되고 추적되었을 때 종료됩니다.

연구 모집단:

연구 모집단은 르완다의 중등도 말라리아 전파 지역에 거주하는 12세에서 50세 사이의 건강한 남녀 성인 및 청소년으로 구성됩니다. 참가자는 등록 시 증상이 없는 말라리아 감염이 있는 개인을 포함할 수 있으며, 이는 말라리아 기생충 혈증 검출 여부와 관계 없이 연구 제품 투여 전에 AL을 이용한 체계적인 경구 말라리아 치료로 제거됩니다. 제안된 모집단은 말라리아 예방 LAI로서 MMV371의 의도된 대상 모집단을 대표합니다. 개입이 풍토병 지역에서 말라리아 위험이 있는 모집단을 대상으로 하기 때문에, 성별과 성인/청소년 대표성을 균형 있게 유지하기 위해 노력할 것입니다.