Bezpieczeństwo i PK MMV371 LAI u zdrowych dorosłych i młodzieży w Rwandzie

Projekt badania jest zgodny z celami tego badania I fazy 1b, którymi są ocena bezpieczeństwa, tolerancji i profilu farmakokinetycznego (PK) pojedynczej dawki domięśniowej MMV371 u dorosłych i młodzieży.
Aby osiągnąć te cele, badanie stosuje randomizowany, kontrolowany placebo, równoległy grupowy układ, który jest ugruntowanym i powszechnie akceptowanym podejściem do wczesnej oceny klinicznej badanych produktów leczniczych przeznaczonych do chemioprewencji malarii, zgodnie z Dobrą Praktyką Kliniczną (GCP).
Poniżej przedstawiono uzasadnienie kluczowych elementów projektu tego badania.

Równoległe grupy, z opcjonalną czwartą grupą: początkowy równoległy układ z grupami 1-3 pozwala na skuteczną ocenę wielu poziomów dawek uprzednio badanych u zdrowych uczestników (446 i 669 mg) oraz porównanie trzech miejsc wstrzyknięcia domięśniowego, z których dwa (okolica brzuszno-pośladkowa i mięsień obszerny boczny uda) nie były oceniane w brytyjskim badaniu MMV371 fazy 1 (FIH).
Możliwość wprowadzenia dodatkowej grupy (grupa 4) po tymczasowym przeglądzie danych przez Komitet ds. Przeglądu Danych Bezpieczeństwa (SDRT) potencjalnie umożliwi ocenę wyższego poziomu dawki (do 1338 mg) w oparciu o pojawiające się dane z 3 początkowych równoległych grup.
To adaptacyjne podejście z oceną wstępnej skuteczności wesprze optymalny wybór dawki do kolejnych badań.

Randomizacja: w celu zminimalizowania ryzyka błędu systematycznego przy przydzielaniu uczestników do grup terapeutycznych oraz zwiększenia prawdopodobieństwa, że znane i nieznane cechy uczestników (np. demograficzne i wyjściowe) będą równomiernie rozłożone między grupami leczenia, a także w celu poprawy ważności porównań między grupami dawkami.

Kontrola placebo: zastosowanie placebo jest naukowo i etycznie uzasadnione, ponieważ żadne narzędzie do chemioprewencji nie jest zalecane przez obecne wytyczne dla proponowanej grupy wiekowej (12-50 lat).
Włączenie grupy placebo pomoże ustalić częstość i zakres zmian punktów końcowych bezpieczeństwa, które mogą wystąpić w docelowej populacji przy braku aktywnego IMP.
Placebo w tym badaniu fazy 1b umożliwi również scharakteryzowanie rzeczywistego wskaźnika zakażeń w wybranym miejscu badania oraz wspomoże analizę skuteczności ochronnej aktywnego środka.

Osoby otrzymujące placebo zostaną połączone w jednoanalizie, aby odróżnić efekty związane z IMP od częstości występowania zdarzeń niepożądanych (AE), odczynów miejsca wstrzyknięcia (ISR) i udokumentować naturalnie zachodzące zakażenia malarią w tej populacji badanej.

Stosowane będzie leczenie zaślepione w celu zmniejszenia potencjalnego błędu podczas zbierania danych i oceny klinicznych punktów końcowych.

Leczenie podstawowe przeciw malarii: wszyscy uczestnicy otrzymają standardowe podstawowe leczenie przeciw malarii AL przed podaniem IMP w celu usunięcia istniejącej bezobjawowej infekcji malarii (standardowy schemat AL zgodnie z zaleceniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego i zgodnie z lokalnymi wytycznymi leczenia malarii).
Zapewnia to prawidłową ocenę skuteczności ochronnej MMV371 i zapobiega narażeniu uczestników z bezobjawową infekcją na zwiększone ryzyko klinicznej malarii zanim ATV osiągnie skuteczne stężenia w osoczu.

Wybór miejsc wstrzyknięcia domięśniowego: MMV371 jest rozwijany jako preparat długo działający (LAI).
Produkt końcowy będzie łączył dwa leki i może wymagać objętości wstrzyknięć przekraczających możliwości bezpiecznego lub praktycznego podania do mięśnia naramiennego (np. 2 ml dla osoby dorosłej lub nastolatka).
Podanie MMV371 do mięśnia naramiennego, okolicy brzuszno-pośladkowej i mięśnia obszernego bocznego uda pozwoli na ocenę PK i tolerancji miejscowej w różnych miejscach wstrzyknięcia, ukierunkuje wybór najbardziej odpowiedniego miejsca dla przyszłego rozwoju LAI oraz wesprze strategie dawkowania, które mogą wymagać objętości większych niż 2 ml.
Większe mięśnie są powszechnie stosowane w przypadku licencjonowanych LAI i oczekuje się, że poprawią lokalną tolerancję wstrzyknięć typu dépôt.

Populacja badana: to badanie obejmie zdrowych dorosłych i nastolatków zamieszkujących obszar umiarkowanego ryzyka transmisji malarii w Rwandzie, w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji, PK i wstępnej skuteczności ochronnej (PE) MMV371 w docelowej populacji.

Włączenie młodzieży jest uzasadnione przewidywanym przyszłym zastosowaniem MMV371 we wszystkich grupach wiekowych w endemicznych obszarach malarii i jest wspierane zaplanowanym monitorowaniem bezpieczeństwa oraz procedurami świadomej zgody dostosowanymi do wieku.
Nie oczekuje się różnic w metabolizmie leków u młodzieży w porównaniu z dorosłymi.
Ponadto, bazując na wcześniejszych doświadczeniach z innymi LAI, ogólny PK dla danej dawki MMV371 po podaniu domięśniowym nie powinien różnić się między dorosłymi a adolescentami o masie ciała ≥ 35 kg (US Prescribing Information Cabenuva®, 2025).

Włączenie obu płci, w tym kobiet w wieku rozrodczym, umożliwia scharakteryzowanie bezpieczeństwa, tolerancji i PK w całej populacji docelowej, zgodnie z zasadami GCP dotyczącymi równego dostępu do innowacyjnych leków.

Czas trwania badania: całkowity czas trwania badania dla uczestnika wyniesie do 7 miesięcy: około 1 miesiąc na przesiew i włączenie oraz 6 miesięcy okresu obserwacji.
Na podstawie znanego profilu PK ATV po podaniu domięśniowym MMV371 z badania FIH, okres 24 tygodni po podaniu dawki jest uznawany za wystarczający do oceny PK i PE LAI.

Okres hospitalizacji: uczestnicy pozostaną w szpitalu od dnia -1 do rana dnia 2 (dwie noce w klinice), aby umożliwić ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa i tolerancji w fazie, w której może wystąpić reakcja alergiczna, zaplanowane pobieranie próbek PK oraz zapewnić przestrzeganie procedur i instrukcji badania.

Pojedynczy ośrodek: w celu minimalizacji zmienności międzoośrodkowej, zapewnienia spójności procedur i ustandaryzowanych ocen u wszystkich uczestników.
To podejście jest szczególnie odpowiednie dla badania wczesnej fazy.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: bezpieczeństwo i tolerancja, w tym częstość występowania TEAE, poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) i odczynów miejsca wstrzyknięcia (ISR), jest klinicznie istotny dla fazy 1b kandydata na LAI.
Ustalenie akceptowalnego profilu bezpieczeństwa i tolerancji stanowi klinicznie znaczący wynik, umożliwiający przejście do późniejszych faz badań skupiających się na trwałej profilaktyce malarii.

Aspekty etyczne:

Projekt badania uwzględnia środki mające na celu minimalizację ryzyka dla uczestników, w tym leczenie przeciwmalaryczne AL przed podaniem IMP, ścisłe monitorowanie kliniczne, zdefiniowane zasady wstrzymania i przerwania badania oraz nadzór bezpieczeństwa przez SDRT.
Grupa placebo pomaga scharakteryzować zdarzenia związane z bezpieczeństwem w populacji badanej, wspierając odpowiednią interpretację wyników bezpieczeństwa.

Oczekiwane korzyści z uzyskania danych bezpośrednio relevantnych dla populacji żyjącej w obszarach endemicznych malarii uzasadniają proponowany projekt i są zgodne z zasadami etycznymi określonymi w ICH GCP i Deklaracji Helsińskiej.

Gromadzenie cech demograficznych, w tym wieku, płci i rasy, jest uzasadnione w celu wsparcia interpretacji zmienności PK oraz zbadania potencjalnych markerów farmakogenomicznych lub oporności na leki, które mogą wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo MMV371 w badanej populacji.

Uzasadnienie dawkowania:

Ogólnie, dawki MMV371 oceniane w tym badaniu są wybrane w oparciu o:

• Dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa/tolerancji u ludzi i PK ATV z zakończonego brytyjskiego badania FIH,
• Przewidywany PK u ludzi w badanej populacji i znane minimalne docelowe stężenie ochronne ATV w osoczu (50 ng/mL),
• Dobrze scharakteryzowany profil bezpieczeństwa narażenia na ATV podawany doustnie,
• Najwyższa wykonalna objętość dla podania domięśniowego (2 ml/mięsień naramienny, 3 ml/okolicy brzuszno-pośladkowej i mięśnia obszernego bocznego uda),
• Planowany rozwój MMV371 jako części kombinacji LAI w zapobieganiu malarii.

To podejście zapewnia, że uczestnicy nie są narażeni na poziomy ATV przekraczające te ustalone w profilaktyce malarii za pomocą doustnego ATV-PG (Malarone®), co daje pewność co do bezpieczeństwa ogólnoustrojowego w docelowej populacji.

W tym badaniu MMV371 będzie podawany w dawkach 446 mg i 669 mg (grupy 1-3) oraz ewentualnie do maksymalnie 1338 mg (grupa 4).
Przewidywany zakres dawek 446-1338 mg ma na celu osiągnięcie stężeń w osoczu na poziomie docelowego stężenia ochronnego lub powyżej niego, aby zoptymalizować skuteczność ochronną przed zakażeniem malarią.

Uzasadnienie narażenia na ATV:

MMV371 jest prolekiem atowakwonu (ATV).
W badaniu MMV_MMV371_23_01_FIH stężenia MMV371 we krwi pełnej były konsekwentnie poniżej granicy oznaczalności, co wskazuje na szybką hydrolizę in vivo do ATV i brak klinicznie istotnego narażenia ogólnoustrojowego na MMV371 u uczestników.

Kilka badań klinicznych wykazało przedłużoną ochronę przed zakażeniem malarią po terapeutycznym 3-dniowym schemacie dawkowania Malarone® w krajach endemicznych (Polhemus i in., 2008; Shanks i in., 1999) lub po codziennym podawaniu niższych dawek zdrowym uczestnikom przed inokulacją malarii zarodźcami (Deye i in., 2012).
Dane z tych badań wykazały, że minimalne ochronne stężenie ATV w osoczu potrzebne do osiągnięcia skutecznej chemioprofilaktyki u ludzi wynosi około 50 do 100 ng/mL w osoczu (~25 do 50 ng/mL w krwi pełnej), co jest około 50 do 100 razy niższe niż średnie stężenie stanu stacjonarnego w próbach profilaktyki z codziennym podawaniem doustnego ATV-PGL (250 mg ATV / 100 mg PGL raz dziennie).

Bezpieczeństwo i tolerancja doustnie podawanego ATV są dobrze ugruntowane, a dane kliniczne obejmują ponad 3 dekady.
Badania kliniczne przeprowadzone z doustnym ATV w monoterapii w zapobieganiu i leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci oraz w profilaktyce malarii (w połączeniu z PGL) wykazały dobry profil bezpieczeństwa i tolerancji przy podawaniu ATV raz dziennie.
W próbach profilaktyki malarii z Malarone® zaobserwowane stężenie ATV w stanie stacjonarnym w osoczu wynosiło około 5100 ng/mL (Thapar i in., 2002).
W badaniach klinicznych zapalenia płuc z monoterapią ATV (Wellvone®/Mepron®) zaobserwowane stężenie ATV w stanie stacjonarnym w osoczu wynosiło 14 300 ng/mL (Hughes i in., 1991).
Równoważne ATV dawki domięśniowe proponowane dla grup 1-3 w tym badaniu (669/600 mg i 446/400 mg MMV371/równoważny ATV) są około 2,5- do 3,75-krotnie niższe niż zalecana pojedyncza dawka doustna Wellvone®/Mepron® (1500 mg ATV raz dziennie).
W badaniu FIH, MMV371 podawano domięśniowo w mięsień naramienny i wykazano akceptowalny profil bezpieczeństwa, tolerancji i PK.
Na podstawie danych FIH dla MMV371, proponowana dawka 669 mg do oceny w grupach 2 i 3 ma prowadzić do osiągnięcia stężeń w osoczu powyżej stężenia ochronnego dla skuteczności, jednocześnie utrzymując maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) około 50-krotnie poniżej tych obserwowanych po standardowym doustnym podaniu Malarone® w profilaktyce malarii (średnie stężenie ATV w stanie stacjonarnym = 5100 ng/mL).

Podobnie, zakładając proporcjonalność dawki po podaniu domięśniowym MMV371, maksymalna dawka 1338 mg (co odpowiada 1200 mg ATV) proponowana w tym badaniu (opcjonalna grupa 4) powinna być związana ze stężeniami ATV w osoczu co najmniej 25-krotnie niższymi niż obserwowane po doustnym podaniu 250 mg ATV raz dziennie w połączeniu z 100 mg PGL (Malarone®) w wielodawkowym schemacie profilaktyki malarii.
Maksymalna IM dawka równoważna ATV proponowana w tym badaniu (1200 mg ATV) jest około 1,25-krotnie niższa niż zalecana pojedyncza doustna dawka Wellvone®/Mepron® (1500 mg ATV raz dziennie).

Większe mięśnie, a szczególnie okolica brzuszno-pośladkowa i mięsień obszerny boczny uda, nie były oceniane w badaniu FIH dla MMV371.
Niemniej jednak mięśnie te są rutynowo wykorzystywane w licencjonowanych LAI do leczenia chorób zakaźnych lub przeciwpsychotycznych i uznaje się, że lepiej tolerują większe objętości wstrzyknięć z poprawą lokalnej tolerancji (US Prescribing Information Cabenuva®, 2025; US Prescribing Information Invega®, 2025).

Uzasadnienie dawek ocenianych w grupach 1 do 3:

Dawki MMV371 446 mg (2 mL, pojedyncze wstrzyknięcie) i 669 mg (3 mL, podawane jako dwa wstrzyknięcia po 1,5 mL w prawy i lewy mięsień naramienny) — równoważne odpowiednio 400 mg i 600 mg ATV — były wcześniej oceniane w badaniu MMV_MMV371_23_01_FIH przeprowadzonym u zdrowych dorosłych, głównie rasy kaukaskiej.
Dawki te wykazały akceptowalne profile bezpieczeństwa, tolerancji i PK, co wspiera dalszą ocenę kliniczną.
W grupie najwyższej dawki (669 mg, dwa wstrzyknięcia po 1,5 mL) u 2 z 24 uczestników wystąpił przejściowy i odwracalny opóźniony stopnia 3 ISR w postaci obrzęku lub guzka po podaniu domięśniowym w mięsień naramienny.
Podanie do większych mięśni, takich jak okolica brzuszno-pośladkowa lub mięsień obszerny boczny uda, może potencjalnie zmniejszyć częstość występowania tych obrzęków/guzków ISR.

Ocena dawki 446 mg (2 mL) w mięsień naramienny w grupie 1 zapewnia naukowy i kliniczny pomost między początkowym badaniem FIH przeprowadzonym u europejskich uczestników rasy kaukaskiej.
Przeprowadzenie tego badania fazy 1b w populacji afrykańskiej pozwoli na dalszą ocenę stosunku korzyści do ryzyka dla MMV371 wraz ze wstępną PE.

Objętości LAI do 5 mL były testowane w dużych mięśniach, a objętości 3 mL są rutynowo stosowane w produktach dostępnych na rynku (Jogiraju i in., 2025).
Ocena dawki 669 mg (3 mL) jako pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego w grupach 1-3 do większych mięśni (okolica brzuszno-pośladkowa lub mięsień obszerny boczny uda) umożliwi dalsze udokumentowanie bezpieczeństwa/tolerancji MMV371 po podaniu do alternatywnych miejsc wstrzyknięcia odpowiednich dla podania IM o większej objętości.

Uzasadnienie opcjonalnej grupy 4:

SDRT dokona przeglądu tymczasowych danych dotyczących bezpieczeństwa/tolerancji i PK z grup 1-3, aby ocenić, czy należy włączyć ostatnią grupę zdrowych uczestników do badania (grupa 4).
Jeżeli zostanie podjęta taka decyzja, proponowana dawka dla grupy 4 powinna wiązać się z akceptowalnym bezpieczeństwem/tolerancją i dawać narażenie ATV w osoczu powyżej minimalnego docelowego stężenia ochronnego (50 ng/mL) przez co najmniej 3 miesiące.

Aby osiągnąć ten cel i chociaż dawka 669 mg może być zalecana do dodatkowej oceny, opcjonalna grupa 4 może być również wykorzystana do oceny wyższej dawki MMV371, która nie przekroczy 1338 mg, podawanej jako dwa oddzielne wstrzyknięcia 3 mL w okolicę brzuszno-pośladkową lub mięsień obszerny boczny uda.
Maksymalna dawka MMV371 wynosząca 1338 mg nie była oceniana w brytyjskim badaniu FIH MMV371, jednak spodziewane maksymalne stężenia ATV w osoczu (zakładając proporcjonalność dawki) po podaniu domięśniowym powinny pozostać co najmniej 25-krotnie poniżej średnich poziomów w stanie stacjonarnym obserwowanych przy codziennej doustnej profilaktyce Malarone® (5100 ng/mL).

Definicja zakończenia badania:

Zakończenie badania definiuje się jako datę ostatniej wizyty ostatniego uczestnika, po zakończeniu wszystkich ocen określonych w protokole dla tej wizyty i gdy wszelkie zaległe wyniki związane z badaniem, zdarzenia niepożądane lub odczyny miejsca wstrzyknięcia zidentyfikowane podczas tej wizyty zostały odpowiednio udokumentowane i objęte obserwacją przez Badacza, zgodnie z protokołem.

Populacja badana:

Populacja badana będzie składać się ze zdrowych mężczyzn i kobiet, dorosłych i nastolatków w wieku 12 do 50 lat, zamieszkujących obszar umiarkowanej transmisji malarii w Rwandzie.
Uczestnicy mogą obejmować osoby z bezobjawowym zakażeniem malarii w momencie włączenia, które będzie usunięte przed podaniem badanego produktu poprzez systematyczne doustne leczenie malarii AL, niezależnie od wykrycia pasożytemii.
Proponowana populacja jest reprezentatywna dla docelowej populacji dla MMV371 jako LAI w zapobieganiu malarii.
Ponieważ interwencja ta jest przeznaczona dla populacji zagrożonych malarią w obszarach endemicznych, podejmowane będą wysiłki w celu zapewnienia zrównoważonej reprezentacji płci i dorosłych/nastolatków.