Bezpečnost a PK léku MMV371 LAI u zdravých dospělých a dospívajících ve Rwandě

Design studie je v souladu s cíli této fáze 1b studie, kterými jsou vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky (PK) jedné intramuskulární (IM) dávky přípravku MMV371 u dospělých a dospívajících.

Ke splnění těchto cílů studie využívá randomizovaný, placebem kontrolovaný, paralelní design, což je dobře zavedený a široce uznávaný přístup pro časné klinické hodnocení hodnocených léčivých přípravků určených pro chemoprevenci malárie v souladu se Správnou klinickou praxí (GCP). Níže je uvedeno zdůvodnění klíčových konstrukčních prvků studie.

Paralelní větve s volitelnou čtvrtou větví: Počáteční paralelní design s větvemi 1-3 umožňuje účinné hodnocení několika dávek, které byly dříve testovány u zdravých účastníků (446 a 669 mg), a srovnání tří míst intramuskulární injekce, z nichž dvě (ventrogluteální oblast a vastus lateralis) nebyly hodnoceny v britské FIH studii MMV371. Možnost zavedení dodatečné větve (větev 4) po průběžném přezkoumání údajů SDRT (Safety Data Review Team) potenciálně umožní hodnocení vyšší dávky (až 1338 mg) na základě nových údajů ze 3 počátečních paralelních větví. Tento adaptivní přístup s hodnocením předběžné účinnosti podpoří optimální výběr dávky pro následné studie.

Randomizace: minimalizuje riziko zkreslení při přiřazování účastníků do léčebných skupin, zvyšuje pravděpodobnost, že známé i neznámé atributy účastníků (např. demografické a výchozí charakteristiky) jsou rovnoměrně rozloženy napříč léčebnými skupinami, a zvyšuje validitu srovnání mezi dávkovými skupinami.

Placebová kontrola: Použití placeba je vědecky a eticky oprávněné, protože současné pokyny pro navrženou věkovou skupinu (12-50 let) nedoporučují žádný nástroj chemoprevence. Zařazení placebové větve pomůže stanovit frekvenci a rozsah změn v bezpečnostních parametrech, které se mohou vyskytnout v cílové populaci bez aktivního hodnoceného léčivého přípravku (IMP). Placebo v této studii fáze 1b také umožní charakterizovat skutečnou míru infekce na vybraném studijním místě a podpoří analýzu ochranné účinnosti aktivní látky.

Příjemci placeba budou sloučeni, aby bylo možné odlišit účinky související s IMP od základní míry nežádoucích účinků (AE), reakcí v místě vpichu (ISR) a zdokumentovat přirozeně se vyskytující malarické infekce v této studijní populaci.

Bude použita slepá léčba, aby se snížilo potenciální zkreslení při sběru dat a hodnocení klinických cílových parametrů.

Základní antimalarická kurativní léčba: Všichni účastníci dostanou před podáním IMP standardní antimalarickou léčbu přípravkem AL k odstranění jakékoli preexistující asymptomatické malarické infekce (standardní režim AL podle doporučení na štítku a v souladu s místními pokyny pro léčbu malárie). Tím je zajištěno validní hodnocení ochranné účinnosti přípravku MMV371 a zabrání se tomu, aby účastníci s asymptomatickou výchozí infekcí byli vystaveni zvýšenému riziku klinické malárie před dosažením účinných plazmatických koncentrací ATV.

Výběr míst IM injekce: MMV371 je vyvíjen jako dlouhodobě působící injekce (LAI). Konečný produkt bude kombinovat dvě léčiva a může vyžadovat objemy injekcí, které mohou překračovat bezpečně nebo prakticky podávatelný objem do deltového svalu (tj. 2 ml pro dospělého nebo dospívajícího). Podání MMV371 do deltového svalu, ventrogluteální oblasti a vastus lateralis umožní vyhodnotit PK a IM snášenlivost v různých místech vpichu, usměrnit výběr nejvhodnějšího místa pro budoucí vývoj LAI a podpořit dávkovací strategie, které mohou vyžadovat objemy větší než 2 ml. Větší svaly jsou běžně používány pro schválené LAI přípravky a očekává se, že zlepší lokální snášenlivost depotních injekcí.

Studijní populace: Tato studie zahrne zdravé dospělé a dospívající s bydlištěm v oblasti mírného výskytu malárie ve Rwandě za účelem vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, PK a ochranné účinnosti (PE) (exploratorní) přípravku MMV371 v cílové populaci.

Zařazení dospívajících je odůvodněno očekávaným budoucím použitím MMV371 napříč všemi věkovými skupinami v oblastech endemického výskytu malárie a je podpořeno plánovaným bezpečnostním monitorováním a postupy informovaného souhlasu / souhlasu přiměřenými věku. Neočekává se žádný rozdíl v metabolismu léčiv mezi dospívajícími a dospělými. Navíc na základě předchozích zkušeností s jinými LAI přípravky se celková PK pro danou dávku MMV371 po IM podání nebude lišit mezi dospělými a dospívajícími s tělesnou hmotností ≥ 35 kg (US Prescribing Information Cabenuva®, 2025).

Zařazení obou pohlaví, včetně žen ve fertilním věku (WOCBP), umožňuje charakterizaci bezpečnosti, snášenlivosti a PK napříč zamýšlenou uživatelskou populací v souladu se zásadami GCP o spravedlivém přístupu k inovativní medicíně.

Délka studie: Celková délka studie pro účastníka bude až 7 měsíců: přibližně 1 měsíc na screening a zařazení a 6 měsíců na období sledování. Na základě známého PK profilu ATV po IM podání MMV371 z FIH studie je 24týdenní období po dávce považováno za dostatečné k posouzení PK a PE LAI látky.

Období hospitalizace: Účastníci zůstanou hospitalizováni od dne -1 do rána dne 2 (dvě noci na klinice), aby bylo umožněno těsné monitorování bezpečnosti a snášenlivosti během fáze, kdy může dojít k alergické reakci, plánovaný odběr PK a zajištění dodržování studijních postupů a pokynů.

Jedno centrum: minimalizace variability mezi místy, zajištění konzistence postupů a standardizovaného hodnocení napříč všemi účastníky. Tento přístup je zvláště vhodný pro studii v časné fázi.

Primární cílový parametr: Bezpečnost a snášenlivost, včetně výskytu TEAE, závažných nežádoucích událostí (SAE) a reakcí v místě vpichu (ISR), je klinicky relevantní pro fázi 1b u kandidáta na LAI léčivo. Stanovení přijatelného profilu bezpečnosti a snášenlivosti představuje klinicky smysluplný výsledek, který umožňuje postoupit do pozdějších fází studií zaměřených na dlouhodobou prevenci malárie.

Etické aspekty:

Design studie zahrnuje opatření k minimalizaci rizika pro účastníky, včetně antimalarické kurativní léčby přípravkem AL před podáním IMP, úzkého klinického monitorování, předem definovaných pravidel pro pauzu a zastavení a bezpečnostního dohledu ze strany SDRT. Placebová větev pomáhá charakterizovat základní bezpečnostní události ve studijní populaci, podporující vhodnou interpretaci bezpečnostních zjištění.

Očekávané přínosy generování údajů přímo relevantních pro populace endemické malárie opravňují navržený design a jsou v souladu s etickými zásadami uvedenými v ICH GCP a Helsinské deklaraci.

Sběr demografických charakteristik, včetně věku, pohlaví a rasy, je odůvodněn pro podporu interpretace variability PK a prozkoumání potenciálních farmakogenomických nebo lékově rezistentních markerů, které mohou ovlivnit účinnost a bezpečnost přípravku MMV371 ve studijní populaci.

Odůvodnění dávky:

Celkově jsou dávky MMV371, které mají být v této studii hodnoceny, vybrány na základě:

• Dostupných údajů o bezpečnosti / snášenlivosti u lidí a PK ATV z dokončené FIH UK studie,
• Předpokládané PK u člověka ve studijní populaci a známé minimální cílové ochranné plazmatické koncentrace ATV (50 ng/ml),
• Dobře charakterizovaného bezpečnostního profilu expozice ATV při perorálním podání,
• Nejvyššího proveditelného objemu pro IM podání (2 ml/deltový sval, 3 ml/ventrogluteální oblast a vastus lateralis),
• Zamýšleného vývoje MMV371 jako součásti kombinované LAI pro prevenci malárie.

Tento přístup zajišťuje, že účastníci nejsou vystaveni hladinám ATV překračujícím ty stanovené v profylaxi malárie perorální ATV-PG (Malarone®), což poskytuje důvěru v systémovou bezpečnost pro cílovou populaci.

MMV371 bude v této studii podáván v dávkách 446 mg a 669 mg (větev 1-3) a případně až do maxima 1338 mg (větev 4). Očekává se, že zamýšlený rozsah dávek 446-1338 mg dosáhne plazmatických koncentrací na nebo nad cílovou ochrannou koncentrací pro optimalizaci ochranné účinnosti proti malarické infekci.

Odůvodnění expozice ATV:

MMV371 je proléčivem atovachonu (ATV). Ve studii MMV_MMV371_23_01_FIH byly koncentrace MMV371 v plné krvi trvale pod limitem kvantifikace, což indikovalo rychlou in vivo hydrolýzu na ATV a absenci klinicky relevantní systémové expozice MMV371 u účastníků.

Několik klinických studií prokázalo prodlouženou ochranu před malarickou infekcí po kurativním 3denním dávkovacím režimu Malarone® v endemických zemích (Polhemus et al., 2008; Shanks et al., 1999) nebo po denním podávání nižších dávek zdravým účastníkům před inokulací malárie sporozoitovou výzvou (Deye et al., 2012). Údaje z těchto studií ukázaly, že minimální ochranná plazmatická koncentrace ATV potřebná k dosažení účinné chemoprofylaxe u lidí je přibližně 50 až 100 ng/ml v plazmě (~25 až 50 ng/ml v plné krvi), což je přibližně 50 až 100krát nižší než střední rovnovážná koncentrace ve studiích profylaxe s denním podáváním perorální ATV-PGL (jednou denně dávka 250 mg ATV/100 mg PGL).

Bezpečnost a snášenlivost perorálně podávaného ATV byla dobře stanovena, klinická data sahají více než 3 desetiletí zpět. Klinické studie provedené s perorálním ATV v monoterapii pro prevenci a léčbu pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci a pro profylaxi malárie (v kombinaci s PGL) ukázaly dobrý profil bezpečnosti a snášenlivosti při podávání ATV jednou denně. Ve studiích profylaxe malárie s Malarone® byla pozorovaná rovnovážná plazmatická koncentrace ATV přibližně 5 100 ng/ml (Thapar et al., 2002). V klinických studiích pneumonie prováděných s monoterapií ATV (Wellvone®/Mepron®) byla pozorovaná rovnovážná plazmatická koncentrace ATV 14 300 ng/ml (Hughes et al., 1991). ATV-ekvivalentní IM dávky navržené pro větve 1-3 této studie (669/600 mg a 446/400 mg MMV371/ekvivalent ATV) jsou přibližně 2,5krát až 3,75krát nižší než doporučená jednorázová perorální dávka Wellvone®/Mepron® (1500 mg ATV jednou denně). Ve FIH studii byl MMV371 podáván IM do deltového svalu a vykázal přijatelný profil bezpečnosti, snášenlivosti a PK. Na základě FIH údajů o MMV371 se očekává, že navrhovaná dávka 669 mg, která má být hodnocena ve větvích 2 a 3, dosáhne plazmatických koncentrací nad ochrannou koncentrací pro účinnost, přičemž maximální plazmatické koncentrace (Cmax) zůstanou přibližně 50krát nižší než ty pozorované po standardním perorálním podání Malarone® pro profylaxi malárie (střední ATV rovnovážné plazmatické koncentrace = 5 100 ng/ml).

Podobně, za předpokladu dávkové proporcionality po IM podání MMV371, se odhaduje, že maximální dávka 1338 mg (odpovídající 1200 mg ATV) navržená pro tuto studii (volitelná větev 4) bude spojena s plazmatickými koncentracemi ATV, které by byly nejméně 25krát nižší než ty pozorované po perorálním podání 250 mg ATV jednou denně v kombinaci se 100 mg PGL (Malarone®) ve vícedávkovém režimu pro profylaxi malárie. Maximální ATV-ekvivalentní dávka IM navržená pro tuto studii (1200 mg ATV) je přibližně 1,25krát nižší než doporučená jednorázová perorální dávka Wellvone®/Mepron® (1500 mg ATV jednou denně).

Větší svaly, konkrétně ventrogluteální oblast a vastus lateralis, nebyly ve FIH studii MMV371 hodnoceny. Tyto svaly jsou však rutinně používány pro schválené LAI léky proti infekčním chorobám nebo antipsychotika a je uznáno, že lépe snášejí větší objemy injekcí s lepší lokální snášenlivostí (US Prescribing Information Cabenuva®, 2025; US Prescribing Information Invega®, 2025).

Zdůvodnění dávek hodnocených ve větvích 1 až 3:

Dávky MMV371 446 mg (2 ml, jedna injekce) a 669 mg (3 ml, podávané jako dvě 1,5ml injekce do pravého a levého deltového svalu) - odpovídající 400 mg a 600 mg ATV - byly dříve hodnoceny ve studii MMV_MMV371_23_01_FIH provedené u zdravých dospělých, převážně kavkazského etnika. Tyto dávky vykázaly přijatelné profily bezpečnosti, snášenlivosti a PK, což podporuje další klinické hodnocení. Ve skupině s nejvyšší dávkou (669 mg, dvě injekce o objemu 1,5 ml) došlo u 2 z 24 účastníků k přechodné a vratné opožděné ISR 3. stupně (otok nebo uzlík) po IM podání do deltového svalu. Podání do větších svalů, jako je ventrogluteální oblast nebo vastus lateralis, by mohlo potenciálně snížit výskyt tohoto otoku/uzlíku ISR.

Hodnocení dávky 446 mg (2 ml) do deltového svalu ve větvi 1 poskytuje vědecký a klinický most mezi počáteční FIH studií provedenou na evropských kavkazských účastnících. Provedení této studie fáze 1b v africké populaci umožní další hodnocení rizika a přínosu MMV371 spolu s předběžnou PE.

Objemy LAI až 5 ml byly testovány ve velkých svalech a objemy 3 ml jsou rutinně používány u uváděných přípravků (Jogiraju et al., 2025). Hodnocení dávky 669 mg (3 ml) jako jedné IM injekce ve větvích 1-3 do větších svalů (ventrogluteální oblast nebo vastus lateralis) dále zdokumentuje bezpečnost/snášenlivost MMV371 po podání do alternativních míst vpichu vhodných pro IM injekci většího objemu.

Zdůvodnění volitelné větve 4:

SDRT přezkoumá průběžné údaje o bezpečnosti/snášenlivosti a PK z větví 1-3, aby vyhodnotil, zda má být do studie zařazena závěrečná skupina zdravých účastníků (větev 4). Pokud bude takové rozhodnutí přijato, očekává se, že navrhovaná dávka pro větev 4 bude spojena s přijatelnou bezpečností/snášenlivostí a dosáhne plazmatické expozice ATV nad minimální cílovou ochrannou koncentrací (50 ng/ml) po dobu nejméně 3 měsíců.

K dosažení tohoto cíle a zatímco dávka 669 mg by mohla být doporučena pro dodatečné hodnocení, může být volitelná větev 4 také použita k hodnocení vyšší dávky MMV371, která nepřekročí 1338 mg, podávané jako dvě samostatné 3ml injekce do ventrogluteální oblasti nebo vastus lateralis. Maximální dávka MMV371 1338 mg nebyla ve FIH studii MMV371 ve Spojeném království hodnocena, nicméně očekávané maximální plazmatické koncentrace ATV (za předpokladu dávkové proporcionality) po IM podání zůstanou nejméně 25krát nižší než střední hladiny v ustáleném stavu pozorované při denní profylaxi perorálním Malarone® (5 100 ng/ml).

Definice ukončení studie:

Konec studie je definován jako datum poslední návštěvy posledního účastníka po dokončení všech hodnocení specifikovaných protokolem pro tuto návštěvu a po vhodné dokumentaci a sledování jakýchkoli nevyřízených nálezů souvisejících se studií, nežádoucích příhod nebo reakcí v místě vpichu identifikovaných při této návštěvě ze strany zkoušejícího v souladu s protokolem.

Studijní populace:

Studijní populaci budou tvořit zdraví muži a ženy, dospělí a dospívající ve věku 12 až 50 let, s bydlištěm v oblasti s mírným přenosem malárie ve Rwandě. Účastníci mohou zahrnovat jedince s asymptomatickou malarickou infekcí v době zařazení, která bude odstraněna před podáním hodnoceného produktu systematickou perorální antimalarickou léčbou AL, bez ohledu na detekci parazitémie. Navrhovaná populace je reprezentativní pro zamýšlenou cílovou populaci MMV371 jako LAI pro prevenci malárie. Protože je tato intervence určena pro populace ohrožené malárií v endemických oblastech, bude vyvinuto úsilí k zajištění vyváženého zastoupení pohlaví a dospělých/dospívajících.