Sicurezza e PK di MMV371 LAI in adulti sani e adolescenti in Ruanda

Il disegno dello studio è allineato con gli obiettivi di questo studio di Fase 1b, che consistono nel valutare la sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di una singola somministrazione intramuscolare di MMV371 in adulti e adolescenti.

Per raggiungere questi obiettivi, lo studio utilizza un disegno randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli, che è un approccio consolidato e ampiamente accettato per la valutazione clinica precoce di medicinali sperimentali destinati alla chemioprevenzione della malaria, in conformità con le Buone Pratiche Cliniche (GCP). La logica per gli elementi chiave del disegno dello studio è illustrata di seguito.

Bracci paralleli seguiti da un quarto braccio opzionale: Il disegno parallelo iniziale con i bracci 1-3 consente una valutazione efficiente dei molteplici livelli di dose precedentemente testati in partecipanti sani (446 e 669 mg) e il confronto di tre siti di iniezione muscolare, due dei quali (regione ventroglutea e vasto laterale) non sono stati valutati nello studio MMV371 UK FIH. L'opzione di introdurre un braccio aggiuntivo (Braccio 4) dopo la revisione intermedia dei dati da parte dello SDRT consentirà potenzialmente la valutazione di un livello di dose più alto (fino a 1338 mg) sulla base dei dati emergenti dai 3 bracci iniziali paralleli. Questo approccio adattivo, con valutazione dell'efficacia preliminare, supporterà la selezione ottimale della dose per gli studi successivi.

Randomizzazione: per minimizzare il rischio di bias nell'assegnazione dei partecipanti ai gruppi di trattamento e aumentare la probabilità che attributi noti e sconosciuti dei partecipanti (es. caratteristiche demografiche e basali) siano equamente bilanciati tra i gruppi di trattamento, e per migliorare la validità dei confronti tra i gruppi di dose.

Controllo con placebo: L'uso di un controllo con placebo è giustificato scientificamente ed eticamente, poiché nessuno strumento di chemioprevenzione è raccomandato dalle linee guida attuali per la fascia d'età proposta (12-50 anni). L'inclusione di un braccio placebo aiuterà a stabilire la frequenza e l'entità dei cambiamenti negli endpoint di sicurezza che possono verificarsi nella popolazione target in assenza di IMP attivo. Il placebo in questo studio di Fase 1b consentirà anche la caratterizzazione del vero tasso di infezione nel sito di studio selezionato e supporterà l'analisi dell'efficacia protettiva dell'agente attivo.

I riceventi placebo saranno raggruppati per distinguere gli effetti correlati all'IMP dai tassi di fondo di eventi avversi, reazioni al sito di iniezione e documentare le infezioni naturali di malaria in questa popolazione di studio.

Verrà utilizzato un trattamento in cieco per ridurre potenziali bias durante la raccolta dei dati e la valutazione degli endpoint clinici.

Trattamento curativo antimalarico di base: tutti i partecipanti riceveranno il trattamento antimalarico di base standard di cura con AL prima della somministrazione dell'IMP per eliminare qualsiasi infezione malarica asintomatica preesistente (regime standard di AL secondo la raccomandazione dell'etichetta e in linea con le linee guida locali per il trattamento della malaria). Ciò garantisce una valutazione valida dell'efficacia protettiva di MMV371 e previene che i partecipanti con infezione basale asintomatica siano esposti a un aumentato rischio di malaria clinica prima che l'ATV raggiunga concentrazioni plasmatiche efficaci.

Selezione dei siti di iniezione IM: MMV371 è in fase di sviluppo come LAI. Il prodotto finale combinerà due farmaci e potrebbe richiedere volumi di iniezione che possono superare ciò che può essere somministrato in modo sicuro o pratico nel muscolo deltoide (ad es. 2 mL per un adulto o adolescente). La somministrazione di MMV371 nei muscoli deltoide, regione ventroglutea e vasto laterale consentirà di valutare la farmacocinetica e la tollerabilità IM in diversi siti di iniezione, guidare la selezione del sito più appropriato per il futuro sviluppo di LAI e supportare strategie di dosaggio che potrebbero richiedere volumi superiori a 2 mL. I muscoli più grandi sono comunemente utilizzati per i prodotti LAI autorizzati e si prevede che migliorino la tollerabilità locale per le iniezioni depot.

Popolazione dello studio: questo studio includerà adulti sani e adolescenti residenti in un'area di trasmissione moderata della malaria in Ruanda per valutare la sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica ed efficacia protettiva (esplorativa) di MMV371 nella popolazione target.

L'inclusione di adolescenti è giustificata dal previsto uso futuro di MMV371 in tutte le fasce d'età in contesti endemici per la malaria ed è supportata da un monitoraggio di sicurezza pianificato e da procedure di consenso/assenso adatte all'età. Non ci si aspetta alcuna differenza nel metabolismo dei farmaci negli adolescenti rispetto agli adulti. Inoltre, e basandosi sull'esperienza precedente con altri farmaci LAI, la farmacocinetica complessiva per una data dose di MMV371 dopo somministrazione IM non dovrebbe differire tra adulti e adolescenti con un peso corporeo ≥ 35 kg (US Prescribing Information Cabenuva®, 2025).

L'inclusione di entrambi i sessi, incluse le donne in età fertile (WOCBP), consente la caratterizzazione della sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica nell'intera popolazione di utenti prevista, in linea con i principi GCP di equo accesso alla medicina innovativa.

Durata dello studio: La durata totale dello studio per il partecipante sarà fino a 7 mesi: circa 1 mese per lo screening e l'arruolamento e 6 mesi per il periodo di follow-up. Sulla base del profilo farmacocinetico noto dell'ATV dopo somministrazione IM di MMV371 dallo studio FIH, un periodo post-dose di 24 settimane è considerato sufficiente per valutare la farmacocinetica e l'efficacia protettiva dell'agente LAI.

Periodo di ricovero: i partecipanti rimarranno ricoverati dal Giorno -1 fino al mattino del Giorno 2 (due notti in clinica) per consentire un attento monitoraggio della sicurezza e tollerabilità durante una fase in cui possono verificarsi reazioni allergiche, campionamenti PK programmati e per garantire la conformità con le procedure e le istruzioni dello studio.

Centro singolo: per minimizzare la variabilità tra i siti, garantire consistenza procedurale e valutazioni standardizzate in tutti i partecipanti. Questo approccio è particolarmente appropriato per uno studio di fase iniziale.

Endpoint primario: la sicurezza e la tollerabilità, inclusa l'incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), eventi avversi gravi (SAE) e reazioni al sito di iniezione (ISR), è clinicamente rilevante per uno studio di Fase 1b di un candidato farmaco LAI. Stabilire un profilo di sicurezza e tollerabilità accettabile costituisce un risultato clinicamente significativo, consentendo il passaggio a studi di fase successiva incentrati sulla prevenzione sostenuta della malaria.

Considerazioni etiche:

Il disegno dello studio incorpora misure per minimizzare il rischio per i partecipanti, incluso il trattamento curativo antimalarico con AL prima della somministrazione dell'IMP, un attento monitoraggio clinico, regole di pausa e interruzione predefinite, e la supervisione della sicurezza da parte dello SDRT. Il braccio placebo aiuta a caratterizzare gli eventi di sicurezza di fondo nella popolazione dello studio, supportando un'appropriata interpretazione dei risultati di sicurezza.

I benefici attesi derivanti dalla generazione di dati direttamente rilevanti per le popolazioni endemiche per la malaria giustificano il disegno proposto e sono coerenti con i principi etici delineati nell'ICH GCP e nella Dichiarazione di Helsinki.

La raccolta di caratteristiche demografiche, inclusi età, sesso e razza, è giustificata per supportare l'interpretazione della variabilità farmacocinetica e per esplorare potenziali marcatori farmacogenomici o di resistenza ai farmaci che possono influenzare l'efficacia e la sicurezza di MMV371 nella popolazione dello studio.

Giustificazione per la dose:

Complessivamente, le dosi di MMV371 da valutare in questo studio sono selezionate sulla base di:

• Dati disponibili di sicurezza/tollerabilità umana e Farmacocinetica dell'ATV dallo studio FIH UK completato,
• PK umana attesa nella popolazione dello studio e nota concentrazione plasmatica protettiva minima target di ATV (50 ng/mL)
• Profilo di sicurezza ben caratterizzato delle esposizioni all'ATV quando somministrato per via orale,
• Volume massimo fattibile per somministrazione IM (2mL/deltoide, 3mL/regione ventroglutea e vasto laterale)
• Lo sviluppo previsto di MMV371 come parte di una combinazione LAI per la prevenzione della malaria.

Questo approccio garantisce che i partecipanti non siano esposti a livelli di ATV oltre quelli stabiliti nella profilassi antimalarica con ATV-PG orale (Malarone®), fornendo fiducia nella sicurezza sistemica per la popolazione target.

MMV371 sarà somministrato in questo studio a dosi di 446 mg e 669 mg (Bracci 1-3) e possibilmente fino a un massimo di 1338 mg (Braccio 4). Il range di dosi previsto (446-1338 mg) dovrebbe raggiungere concentrazioni plasmatiche pari o superiori alla concentrazione protettiva target per ottimizzare l'efficacia protettiva contro l'infezione malarica.

Giustificazione per l'esposizione ad ATV:

MMV371 è un profarmaco dell'atovaquone (ATV). Nello studio MMV_MMV371_23_01_FIH, le concentrazioni di MMV371 nel sangue intero erano costantemente al di sotto del limite di quantificazione, indicando un rapido idrolisi in vivo ad ATV e l'assenza di esposizione sistemica clinicamente rilevante a MMV371 nei partecipanti.

Diversi studi clinici hanno dimostrato una protezione prolungata dall'infezione malarica dopo il regime curativo di 3 giorni di Malarone® in paesi endemici (Polhemus et al., 2008; Shanks et al., 1999) o dopo somministrazione quotidiana di dosi più basse a partecipanti sani prima dell'inoculazione di malaria con una sfida sporozoitica (Deye et al., 2012). I dati di questi studi hanno mostrato che la concentrazione plasmatica protettiva minima di ATV necessaria per ottenere una chemioprofilassi efficace negli esseri umani è di circa 50 a 100 ng/mL nel plasma (~25 a 50 ng/mL nel sangue intero), che è circa 50 a 100 volte inferiore alla concentrazione media allo stato stazionario nei trial di profilassi con somministrazione quotidiana di ATV-PGL orale (dose una volta al giorno di 250 mg ATV/100 mg PGL).

La sicurezza e tollerabilità dell'ATV somministrato per via orale sono state ben stabilite, con dati clinici che coprono oltre 3 decenni. Studi clinici condotti con ATV orale come monoterapia per la prevenzione e il trattamento della polmonite da Pneumocystis jiroveci e per la profilassi antimalarica (in combinazione con PGL), hanno mostrato un buon profilo di sicurezza e tollerabilità quando ATV viene somministrato una volta al giorno. Nei trial di profilassi antimalarica con Malarone®, la concentrazione plasmatica allo stato stazionario osservata di ATV era di circa 5.100 ng/mL (Thapar et al., 2002). Nei trial clinici per la polmonite condotti con monoterapia ATV (Wellvone®/Mepron®), la concentrazione plasmatica allo stato stazionario osservata di ATV era di 14.300 ng/mL (Hughes et al., 1991). Le dosi IM equivalenti di ATV proposte per i Bracci 1-3 in questo studio (669/600 mg e 446/400 mg MMV371/ATV equivalente) sono circa 2,5-3,75 volte inferiori alla dose orale singola raccomandata di Wellvone®/Mepron® (1500 mg ATV una volta al giorno). Nello studio FIH, MMV371 è stato somministrato IM nel muscolo deltoide e ha dimostrato un profilo di sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica accettabile. Basandosi sui dati del FIH di MMV371, la dose proposta di 669 mg da valutare nei Bracci 2 e 3 dovrebbe raggiungere concentrazioni plasmatiche superiori alla concentrazione protettiva per l'efficacia, mantenendo concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) circa 50 volte inferiori a quelle osservate dopo somministrazione orale standard di Malarone® per la profilassi antimalarica (concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario di ATV = 5.100 ng/mL).

Analogamente, assumendo la proporzionalità della dose dopo somministrazione IM di MMV371, la dose massima di 1338 mg (corrispondente a 1200 mg ATV) proposta per questo studio (Braccio 4 opzionale) dovrebbe essere associata a concentrazioni plasmatiche di ATV che sarebbero almeno 25 volte inferiori a quelle osservate dopo somministrazione orale di 250 mg ATV una volta al giorno in combinazione con 100 mg PGL (Malarone®) in un regime a dosi multiple per la profilassi antimalarica. La dose IM massima equivalente di ATV proposta per questo studio (1200 mg ATV) è circa 1,25 volte inferiore alla dose orale singola raccomandata di Wellvone®/Mepron® (1500 mg ATV una volta al giorno).

Muscoli più grandi, in particolare la regione ventroglutea e il vasto laterale, non sono stati valutati nello studio FIH di MMV371. Tuttavia, questi muscoli sono comunemente usati per medicinali LAI autorizzati per malattie infettive o antipsicotici e sono riconosciuti per tollerare meglio volumi di iniezione maggiori con una migliore tollerabilità locale (US Prescribing Information Cabenuva®, 2025; US Prescribing Information Invega®, 2025).

Razionale per le dosi valutate nei Bracci da 1 a 3:

Le dosi di MMV371 di 446 mg (2 mL, singola iniezione) e 669 mg (3 mL, somministrate come due iniezioni da 1,5 mL nel deltoide destro e sinistro) - equivalenti rispettivamente a 400 mg e 600 mg ATV - sono state precedentemente valutate nello studio MMV_MMV371_23_01_FIH condotto in adulti sani, principalmente di etnia caucasica. Queste dosi hanno dimostrato profili accettabili di sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica, supportando un'ulteriore valutazione clinica. Nel gruppo di dose più alta (669 mg, due iniezioni di 1,5 mL), 2 su 24 partecipanti hanno manifestato ISR di Grado 3 ritardato transitorio e reversibile (gonfiore o nodulo) dopo somministrazione IM nel deltoide. La somministrazione in muscoli più grandi come la regione ventroglutea o il vasto laterale potrebbe potenzialmente ridurre questa incidenza di ISR (gonfiore/nodulo).

Valutare la dose di 446 mg (2 mL) nel deltoide nel Braccio 1 fornisce un ponte scientifico e clinico tra lo studio FIH iniziale condotto in partecipanti caucasici europei. Condurre questo studio di Fase 1b nella popolazione africana consentirà un'ulteriore valutazione del rischio/beneficio di MMV371 insieme a un'efficacia protettiva preliminare.

Volumi di LAI fino a 5 mL sono stati testati in muscoli grandi e volumi di 3 mL sono comunemente usati per i prodotti commercializzati (Jogiraju et al., 2025). Valutare la dose di 669 mg (3 mL) come singola iniezione IM nei Bracci 1-3 in muscoli più grandi (regione ventroglutea o vasto laterale) documenterà ulteriormente la sicurezza/tollerabilità di MMV371 dopo somministrazione in siti di iniezione alternativi adatti per volumi di iniezione IM più grandi.

Razionale per il Braccio 4 opzionale:

Lo SDRT esaminerà i dati intermedi di sicurezza/tollerabilità e farmacocinetica dei Bracci 1-3 per valutare se un gruppo finale di partecipanti sani debba essere reclutato nello studio (Braccio 4). Se viene presa tale decisione, la dose proposta per il Braccio 4 dovrebbe essere associata a una sicurezza/tollerabilità accettabile e produrre un'esposizione plasmatica di ATV al di sopra della concentrazione protettiva target minima (50 ng/mL) per almeno 3 mesi.

Per raggiungere questo obiettivo, e mentre la dose di 669 mg potrebbe essere raccomandata per ulteriore valutazione, il Braccio 4 opzionale potrebbe anche essere usato per valutare una dose più alta di MMV371, che non supererà 1338 mg, somministrata come due iniezioni separate da 3 mL nella regione ventroglutea o nel vasto laterale. La dose massima di MMV371 di 1338 mg non è stata valutata nello studio MMV371 UK FIH, tuttavia, le concentrazioni plasmatiche massime previste di ATV (assumendo proporzionalità della dose) dopo somministrazione IM sono stimate rimanere almeno 25 volte inferiori ai livelli medi allo stato stazionario osservati con la profilassi quotidiana orale di Malarone® (5.100 ng/mL).

Definizione di Fine Studio:

La fine dello studio è definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo partecipante, dopo il completamento di tutte le valutazioni specificate dal protocollo per quella visita e quando eventuali risultati correlati allo studio in sospeso, eventi avversi o reazioni al sito di iniezione identificati in quella visita sono stati debitamente documentati e seguiti dallo Sperimentatore, in conformità con il protocollo.

Popolazione dello Studio:

La popolazione dello studio sarà costituita da adulti sani di sesso maschile e femminile e adolescenti, di età compresa tra 12 e 50 anni, residenti in un'area di trasmissione moderata della malaria in Ruanda. I partecipanti possono includere individui con infezione malarica asintomatica al momento dell'inclusione, che sarà eliminata prima della somministrazione del prodotto sperimentale mediante trattamento antimalarico orale sistematico con AL, indipendentemente dalla rilevazione della parassitemia. La popolazione proposta è rappresentativa della popolazione target prevista per MMV371 come LAI per la prevenzione della malaria. Poiché questo intervento è destinato a popolazioni a rischio di malaria in aree endemiche, verranno compiuti sforzi per garantire una rappresentanza equilibrata di genere e adulti/adolescenti.