Seguridad y PK de MMV371 LAI en adultos y adolescentes sanos en Ruanda

El diseño del estudio está alineado con los objetivos de este ensayo de Fase 1b, que son evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética (PK) de una única administración intramuscular (IM) de MMV371 en adultos y adolescentes.

Para cumplir estos objetivos, el estudio utiliza un diseño aleatorizado, controlado con placebo y de grupos paralelos, un enfoque bien establecido y ampliamente aceptado para la evaluación clínica temprana de productos medicinales en investigación destinados a la quimioprevención de la malaria, en cumplimiento con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC). La justificación de los elementos clave del diseño de este estudio se describe a continuación.

Brazos paralelos seguidos de un cuarto brazo opcional: El diseño paralelo inicial con los Brazos 1-3 permite la evaluación eficiente de múltiples niveles de dosis previamente probados en participantes sanos (446 y 669 mg) y la comparación de tres sitios de inyección muscular, dos de los cuales (región ventroglútea y vasto lateral) no han sido evaluados en el estudio FIH del Reino Unido con MMV371. La opción de introducir un brazo adicional (Brazo 4) tras la revisión intermedia de los datos por el SDRT permitirá potencialmente evaluar un nivel de dosis más alto (hasta 1338 mg) basado en datos emergentes de los 3 brazos paralelos iniciales. Este enfoque adaptativo con evaluación de la eficacia preliminar apoyará la selección óptima de dosis para estudios posteriores.

Aleatorización: para minimizar el riesgo de sesgo en la asignación de participantes a grupos de tratamiento, aumentar la probabilidad de que los atributos conocidos y desconocidos de los participantes (ej., características demográficas y basales) estén equilibrados entre los grupos de tratamiento y mejorar la validez de las comparaciones entre grupos de dosis.

Control con placebo: El uso de un control con placebo está justificado científica y éticamente, ya que ninguna herramienta de quimioprevención es recomendada por las guías actuales para el grupo de edad propuesto (12-50 años). La inclusión de un brazo placebo ayudará a establecer la frecuencia y magnitud de los cambios en los criterios de valoración de seguridad que pueden ocurrir en la población objetivo en ausencia del producto en investigación activo. El placebo en este estudio de Fase 1b también permitirá caracterizar la verdadera tasa de infección en el sitio de estudio seleccionado y apoyará el análisis de la eficacia protectora del agente activo.

Los receptores de placebo se agruparán para distinguir los efectos relacionados con el producto en investigación de las tasas de fondo de eventos adversos, reacciones en el sitio de inyección y documentar infecciones naturales de malaria en esta población de estudio.

Se utilizará tratamiento ciego para reducir el posible sesgo durante la recogida de datos y la evaluación de los criterios de valoración clínicos.

Tratamiento curativo antimalárico de fondo: todos los participantes recibirán tratamiento antimalárico de fondo estándar con AL antes de la administración del producto en investigación para eliminar cualquier infección asintomática de malaria preexistente (régimen estándar de AL según la recomendación de ficha técnica y de acuerdo con las guías locales de tratamiento de malaria). Esto asegura una evaluación válida de la eficacia protectora de MMV371 y evita que los participantes con infección basal asintomática se expongan a un mayor riesgo de malaria clínica antes de que se espere que ATV alcance concentraciones plasmáticas eficaces.

Selección de sitios de inyección IM: MMV371 se está desarrollando como un formulación de acción prolongada inyectable. El producto final combinará dos fármacos y puede requerir volúmenes de inyección que podrían exceder lo que se puede administrar de forma segura o práctica en el músculo deltoides (es decir, 2 mL para un adulto o adolescente). La administración de MMV371 en los músculos deltoides, región ventroglútea y vasto lateral permitirá evaluar la PK y la tolerabilidad IM en diferentes sitios de inyección, guiar la selección del sitio más apropiado para el desarrollo futuro del inyectable de acción prolongada y respaldar estrategias de dosificación que puedan requerir volúmenes superiores a 2 mL. Los músculos más grandes se utilizan comúnmente para productos de acción prolongada inyectables autorizados y se espera que mejoren la tolerabilidad local de las inyecciones de depósito.

Población de estudio: este estudio incluirá adultos y adolescentes sanos que residan en un área de transmisión moderada de malaria en Ruanda para evaluar la seguridad, tolerabilidad, PK y eficacia protectora (exploratoria) de MMV371 en la población objetivo.

La inclusión de adolescentes está justificada por el uso futuro previsto de MMV371 en todos los grupos de edad en entornos endémicos de malaria y respaldada por la monitorización de seguridad planificada y procedimientos de consentimiento/asentimiento apropiados para la edad. No se espera que haya diferencias en el metabolismo del fármaco en adolescentes en comparación con adultos. Además, según la experiencia previa con otros fármacos inyectables de acción prolongada, no se espera que la PK general para una dosis determinada de MMV371 después de la administración IM difiera entre adultos y adolescentes con un peso corporal ≥35 kg (Información de prescripción de EE. UU. Cabenuva, 2025).

La inclusión de ambos sexos, incluidas mujeres en edad fértil, permite caracterizar la seguridad, tolerabilidad y PK en la población de usuarios prevista, de acuerdo con los principios de BPC de acceso equitativo a la medicina innovadora.

Duración del estudio: la duración total del estudio para el participante será de hasta 7 meses: aproximadamente 1 mes para el cribado y la inscripción, y 6 meses para el período de seguimiento. Según el perfil PK conocido de ATV después de la administración IM de MMV371 del estudio FIH, un período de 24 semanas después de la dosis se considera suficiente para evaluar la PK y la eficacia protectora del agente inyectable de acción prolongada.

Período de hospitalización: los participantes permanecerán hospitalizados desde el Día -1 hasta la mañana del Día 2 (dos noches en la clínica) para permitir una monitorización estrecha de la seguridad y tolerabilidad durante una fase en la que puede ocurrir una reacción alérgica, muestreo PK programado y garantizar el cumplimiento de los procedimientos e instrucciones del estudio.

Centro único: para minimizar la variabilidad entre sitios, garantizar consistencia en los procedimientos y evaluaciones estandarizadas en todos los participantes. Este enfoque es particularmente apropiado para un estudio en fase temprana.

Criterio de valoración primario: la seguridad y tolerabilidad, incluida la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento, eventos adversos graves y reacciones en el sitio de inyección, es clínicamente relevante para una Fase 1b de un candidato a fármaco inyectable de acción prolongada. Establecer un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable constituye un resultado clínicamente significativo, lo que permite la progresión a estudios de fases posteriores centrados en la prevención sostenida de la malaria.

Consideraciones éticas:

El diseño del estudio incorpora medidas para minimizar el riesgo del participante, incluido el tratamiento curativo antimalárico con AL antes de la administración del producto en investigación, monitorización clínica estrecha, reglas de pausa y parada predefinidas y supervisión de seguridad por parte del SDRT. El brazo placebo ayuda a caracterizar los eventos de seguridad de fondo dentro de la población del estudio, respaldando una interpretación adecuada de los hallazgos de seguridad.

Los beneficios anticipados de generar datos directamente relevantes para las poblaciones endémicas de malaria justifican el diseño propuesto y son consistentes con los principios éticos descritos en las BPC ICH y la Declaración de Helsinki.

La recogida de características demográficas, como edad, sexo y raza, está justificada para respaldar la interpretación de la variabilidad PK y explorar posibles marcadores farmacogenómicos o de resistencia a fármacos que puedan influir en la eficacia y seguridad de MMV371 en la población del estudio.

Justificación de la dosis:

En general, las dosis de MMV371 a evaluar en este estudio se seleccionan con base en:

• Datos disponibles de seguridad/tolerabilidad y PK de ATV en humanos del estudio FIH del Reino Unido completado,
• PK humana anticipada en la población del estudio y la concentración plasmática protectora mínima objetivo conocida de ATV (50 ng/mL),
• Perfil de seguridad bien caracterizado de exposiciones de ATV cuando se administra por vía oral,
• Volumen factible más alto para administración IM (2 mL/deltoides, 3 mL/región ventroglútea y vasto lateral),
• El desarrollo previsto de MMV371 como parte de un combación inyectable de acción prolongada para la prevención de malaria.

Este enfoque asegura que los participantes no estén expuestos a niveles de ATV más allá de los establecidos en la profilaxis antimalárica con ATV-PG oral (Malarone), proporcionando confianza en la seguridad sistémica para la población objetivo.

MMV371 se administrará en este estudio en dosis de 446 mg y 669 mg (Brazos 1-3) y posiblemente hasta un máximo de 1338 mg (Brazo 4). Se espera que el rango de dosis previsto de 446 a 1338 mg alcance concentraciones plasmáticas iguales o superiores a la concentración protectora objetivo para optimizar la eficacia protectora contra la infección por malaria.

Justificación de la exposición a ATV:

MMV371 es un profármaco de atovacuona (ATV). En el estudio MMV_MMV371_23_01_FIH, las concentraciones de MMV371 en sangre total estaban constantemente por debajo del límite de cuantificación, lo que indica una hidrólisis rápida in vivo a ATV y la ausencia de exposición sistémica clínicamente relevante a MMV371 en los participantes.

Varios estudios clínicos han demostrado una protección prolongada contra la infección por malaria después del régimen curativo de 3 días de Malarone en países endémicos (Polhemus et al., 2008; Shanks et al., 1999) o después de la administración diaria de dosis más bajas a participantes sanos antes de la inoculación de malaria con un desafío de esporozoítos (Deye et al., 2012). Los datos de estos estudios han mostrado que la concentración plasmática protectora mínima de ATV necesaria para lograr una quimioprofilaxis eficaz en humanos es de aproximadamente 50 a 100 ng/mL en plasma (~25 a 50 ng/mL en sangre total), que es aproximadamente de 50 a 100 veces inferior a la concentración media en estado estacionario en ensayos de profilaxis con administración diaria de ATV-PGL oral (dosis única diaria de 250 mg de ATV/100 mg de PGL).

La seguridad y tolerabilidad de ATV administrado por vía oral están bien establecidas, con datos clínicos que abarcan más de 3 décadas. Los ensayos clínicos realizados con ATV oral como monoterapia para la prevención y el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jiroveci y para la profilaxis antimalárica (en combinación con PGL), han mostrado un buen perfil de seguridad y tolerabilidad cuando ATV se administra una vez al día. En los ensayos de profilaxis antimalárica con Malarone, la concentración plasmática observada en estado estacionario de ATV fue de aproximadamente 5.100 ng/mL (Thapar et al., 2002). En ensayos clínicos de neumonía realizados con ATV en monoterapia (Wellvone/Mepron), la concentración plasmática observada en estado estacionario de ATV fue de 14.300 ng/mL (Hughes et al., 1991). Las dosis IM equivalentes de ATV propuestas para los Brazos 1-3 en este estudio (669/600 mg y 446/400 mg de MMV371/ATV equivalente) son aproximadamente 2,5 a 3,75 veces inferiores a la dosis oral única recomendada de Wellvone/Mepron (1500 mg de ATV una vez al día). En el estudio FIH, MMV371 se administró IM en el músculo deltoides y demostró un perfil aceptable de seguridad, tolerabilidad y PK. Según los datos del FIH de MMV371, se espera que la dosis propuesta de 669 mg a evaluar en los Brazos 2 y 3 alcance concentraciones plasmáticas superiores a la concentración protectora para la eficacia, mientras se mantienen las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) aproximadamente 50 veces por debajo de las observadas después de la administración oral estándar de Malarone para la profilaxis antimalárica (concentraciones plasmáticas medias de ATV en estado estacionario = 5.100 ng/mL).

De manera similar, asumiendo proporcionalidad de dosis después de la administración IM de MMV371, se espera que la dosis máxima de 1338 mg (correspondiente a 1200 mg de ATV) propuesta para este estudio (Brazo 4 opcional) esté asociada con concentraciones plasmáticas de ATV que serían al menos 25 veces inferiores a las observadas después de la administración oral de 250 mg de ATV una vez al día en combinación con 100 mg de PGL (Malarone) en un régimen de dosis múltiples para la profilaxis antimalárica. La dosis IM máxima equivalente de ATV propuesta para este estudio (1200 mg de ATV) es aproximadamente 1,25 veces inferior a la dosis oral única recomendada de Wellvone/Mepron (1500 mg de ATV una vez al día).

Los músculos más grandes, específicamente la región ventroglútea y el vasto lateral, no fueron evaluados en el estudio FIH de MMV371. Sin embargo, estos músculos se utilizan rutinariamente para medicamentos de acción prolongada inyectables autorizados para enfermedades infecciosas o antipsicóticos y se reconoce que toleran mejor volúmenes de inyección más grandes con una mejor tolerabilidad local (Información de prescripción de EE. UU. Cabenuva, 2025; Información de prescripción de EE. UU. Invega, 2025).

Justificación de las dosis evaluadas en los Brazos 1 a 3:

Las dosis de MMV371 de 446 mg (2 mL, inyección única) y 669 mg (3 mL, administrado como dos inyecciones de 1,5 mL en el deltoides derecho e izquierdo) - equivalentes a 400 mg y 600 mg de ATV, respectivamente - fueron previamente evaluadas en el estudio MMV_MMV371_23_01_FIH realizado en adultos sanos, principalmente de etnia caucásica. Estas dosis demostraron perfiles aceptables de seguridad, tolerabilidad y PK, lo que respalda una mayor evaluación clínica. En el grupo de dosis más alta (669 mg, dos inyecciones de 1,5 mL), 2 de 24 participantes experimentaron reacciones en el sitio de inyección de Grado 3 tardías y reversibles de hinchazón o nódulo después de la administración IM en el deltoides. La administración en músculos más grandes, como la región ventroglútea o el vasto lateral, podría reducir potencialmente esta incidencia de hinchazón/nódulo en las reacciones en el sitio de inyección.

Evaluar la dosis de 446 mg (2 mL) en el deltoides en el Brazo 1 proporciona un puente científico y clínico entre el estudio FIH inicial realizado en participantes europeos caucásicos. La realización de este estudio de Fase 1b en la población africana permitirá una evaluación adicional del riesgo/beneficio de MMV371 junto con la eficacia protectora preliminar.

Volúmenes de inyectables de acción prolongada de hasta 5 mL se han probado en músculos grandes y los volúmenes de 3 mL se utilizan de forma rutinaria para productos comercializados (Jogiraju et al., 2025). Evaluar la dosis de 669 mg (3 mL) como una única inyección IM en los Brazos 1-3 en músculos grandes (región ventroglútea o vasto lateral) documentará aún más la seguridad/tolerabilidad de MMV371 después de la administración en sitios de inyección alternativos adecuados para la inyección IM de mayor volumen.

Justificación del Brazo 4 opcional:

El SDRT revisará los datos intermedios de seguridad/tolerabilidad y PK de los Brazos 1-3 para evaluar si se debe reclutar un grupo final de participantes sanos en el estudio (Brazo 4). Si se toma dicha decisión, se espera que la dosis propuesta para el Brazo 4 esté asociada con una seguridad y tolerabilidad aceptables y produzca una exposición plasmática de ATV por encima de la concentración protectora mínima objetivo (50 ng/mL) durante al menos 3 meses.

Para lograr este objetivo y aunque la dosis de 669 mg podría recomendarse para una evaluación adicional, el Brazo 4 opcional también puede utilizarse para evaluar una dosis más alta de MMV371, que no excederá de 1338 mg, administrada como dos inyecciones separadas de 3 mL en la región ventroglútea o el vasto lateral. La dosis máxima de MMV371 de 1338 mg no ha sido evaluada en el estudio FIH del Reino Unido con MMV371; sin embargo, se proyecta que las concentraciones plasmáticas máximas esperadas de ATV (asumiendo proporcionalidad de dosis) después de la administración IM se mantengan al menos 25 veces por debajo de los niveles medios en estado estacionario observados con la profilaxis diaria oral con Malarone (5.100 ng/mL).

Definición de fin de estudio:

El fin del estudio se define como la fecha de la última visita del último participante, después de la finalización de todas las evaluaciones especificadas en el protocolo para esa visita y cuando todos los hallazgos relacionados con el estudio, eventos adversos o reacciones en el sitio de inyección identificados en esa visita hayan sido documentados y seguidos adecuadamente por el Investigador, de acuerdo con el protocolo.

Población del estudio:

La población del estudio consistirá en hombres y mujeres adultos y adolescentes sanos, de 12 a 50 años, que residan en un área de transmisión moderada de malaria en Ruanda. Los participantes pueden incluir individuos con infección asintomática por malaria en el momento de la inclusión, que será eliminada antes de la administración del producto en investigación mediante tratamiento antimalárico oral sistemático con AL, independientemente de la detección de parasitemia. La población propuesta es representativa de la población objetivo prevista para MMV371 como inyectable de acción prolongada para la prevención de la malaria. Debido a que esta intervención está destinada a poblaciones en riesgo de malaria en áreas endémicas, se harán esfuerzos para garantizar una representación equilibrada en cuanto a género y adultos/adolescentes.