Segurança e PK de MMV371 LAI em Adultos e Adolescentes Saudáveis em Ruanda

O desenho do estudo está alinhado com os objetivos deste ensaio de Fase 1b, que são avaliar a segurança, tolerabilidade e PK de uma administração intramuscular (IM) de MMV371 em adultos e adolescentes.

Para cumprir estes objetivos, o estudo utiliza um desenho randomizado, controlado por placebo e de grupos paralelos, que é uma abordagem bem estabelecida e amplamente aceite para a avaliação clínica precoce de medicamentos experimentais para a quimioprevenção da malária em conformidade com as Boas Práticas Clínicas (GCP). A justificação para os elementos-chave do desenho deste estudo é apresentada abaixo.

Braços paralelos seguidos de um quarto braço opcional: O desenho paralelo inicial com Braços 1-3 permite a avaliação eficiente de múltiplos níveis de dose previamente testados em participantes saudáveis (446 e 669 mg) e a comparação de três locais de injeção intramuscular, dois dos quais (região ventroglútea e vasto lateral) não foram avaliados no estudo FIH do MMV371 no Reino Unido. A opção de introduzir um braço adicional (Braço 4) após a revisão interina dos dados pelo SDRT permitirá potencialmente a avaliação de um nível de dose mais elevado (até 1338 mg) com base nos dados emergentes dos 3 braços paralelos iniciais. Esta abordagem adaptativa com avaliação da eficácia preliminar apoiará a seleção ideal da dose para estudos subsequentes.

Randomização: para minimizar o risco de viés na atribuição de participantes aos grupos de tratamento e aumentar a probabilidade de que atributos conhecidos e desconhecidos dos participantes (p. ex., características demográficas e basais) sejam equitativamente equilibrados entre os grupos de tratamento, e melhorar a validade das comparações entre grupos de dose.

Controlo por placebo: A utilização de um controlo por placebo é cientificamente e eticamente justificada, uma vez que nenhuma ferramenta de quimioprevenção é recomendada pelas diretrizes atuais para o grupo etário proposto (12-50 anos). A inclusão de um braço de placebo ajudará a estabelecer a frequência e magnitude das alterações nos parâmetros de segurança que podem ocorrer na população-alvo na ausência de IMP ativo. O placebo neste estudo de Fase 1b também permitirá caracterizar a taxa de infeção real no local do estudo selecionado e apoiar a análise da eficácia protetora do agente ativo.

Os recetores de placebo serão agrupados para distinguir os efeitos relacionados com o IMP das taxas de fundo de EAs, RLI, e documentar infeções por malária que ocorrem naturalmente nesta população de estudo.

Será utilizado tratamento cego para reduzir o potencial viés durante a recolha de dados e avaliação dos pontos finais clínicos.

Tratamento curativo antimalárico de fundo: todos os participantes receberão tratamento antimalárico de fundo padrão com AL antes da administração do IMP para eliminar qualquer infeção por malária assintomática pré-existente (regime padrão de AL de acordo com a recomendação do rótulo e em linha com as diretrizes locais de tratamento da malária). Isto garante uma avaliação válida da eficácia protetora do MMV371 e evita que participantes com infeção basal assintomática sejam colocados em maior risco de malária clínica antes de se esperar que o ATV atinja concentrações plasmáticas eficazes.

Seleção de locais de injeção IM: MMV371 está a ser desenvolvido como um LAI. O produto final combinará dois medicamentos e poderá exigir volumes de injeção que podem exceder o que pode ser administrado com segurança ou praticidade no músculo deltoide (i.e., 2 mL para um adulto ou adolescente). A administração de MMV371 nos músculos deltoide, região ventroglútea e vasto lateral permitirá avaliar a PK e tolerabilidade IM em diferentes locais de injeção, orientar a seleção do local mais apropriado para o desenvolvimento futuro do LAI e apoiar estratégias de dosagem que podem exigir volumes superiores a 2 mL. Músculos maiores são vulgarmente utilizados para produtos LAI licenciados e espera-se que melhorem a tolerabilidade local para injeções de depósito.

População do estudo: este estudo incluirá adultos e adolescentes saudáveis residentes numa área de transmissão moderada de malária no Ruanda para avaliar a segurança, tolerabilidade, PK e PE (exploratório) do MMV371 na população-alvo.

A inclusão de adolescentes é justificada pelo uso futuro esperado de MMV371 em todos os grupos etários em ambientes endémicos de malária e é apoiada pela monitorização de segurança planeada e procedimentos de consentimento/assentimento adequados à idade. Não se esperam diferenças no metabolismo de fármacos em adolescentes em comparação com adultos. Além disso, e com base na experiência anterior com outros medicamentos LAI, a PK global para uma dada dose de MMV371 após administração IM não deverá diferir entre adultos e adolescentes com peso corporal ≥ 35kg (US Prescribing Information Cabenuva®, 2025).

A inclusão de ambos os sexos, incluindo mulheres com potencial para engravidar, permite caracterizar a segurança, tolerabilidade e PK na população de utilizadores pretendida, em linha com os princípios GCP de acesso equitativo a medicamentos inovadores.

Duração do estudo: A duração total do estudo para o participante será de até 7 meses: aproximadamente 1 mês para rastreio e inscrição e 6 meses para o período de acompanhamento. Com base no perfil PK conhecido do ATV após administração IM de MMV371 do estudo FIH, um período pós-dose de 24 semanas é considerado suficiente para avaliar a PK e PE do agente LAI.

Período de internamento: os participantes permanecerão a título interno desde o Dia -1 até à manhã do Dia 2 (duas noites na clínica) para permitir uma monitorização apertada de segurança e tolerabilidade durante uma fase onde podem ocorrer reações alérgicas, amostragem PK programada e para garantir o cumprimento dos procedimentos e instruções do estudo.

Centro único: para minimizar a variabilidade entre locais, garantir consistência processual e avaliações padronizadas em todos os participantes. Esta abordagem é particularmente adequada para um estudo de fase inicial.

Ponto final primário: segurança e tolerabilidade, incluindo incidência de EAGITs, eventos adversos graves (EAGs) e Reações ao Local de Injeção (RLIs), é clinicamente relevante para uma Fase 1b de um candidato a medicamento LAI. Estabelecer um perfil de segurança e tolerabilidade aceitável constitui um resultado clinicamente significativo, permitindo a progressão para estudos de fase posterior focados na prevenção sustentada da malária.

Considerações éticas:

O desenho do estudo incorpora medidas para minimizar o risco do participante, incluindo tratamento curativo antimalárico com AL antes da administração do IMP, monitorização clínica apertada, regras de pausa e paragem predefinidas e supervisão de segurança pelo SDRT. O braço de placebo ajuda a caracterizar eventos de segurança de fundo na população do estudo, apoiando a interpretação apropriada dos achados de segurança.

Os benefícios esperados de gerar dados diretamente relevantes para populações endémicas de malária justificam o desenho proposto e são consistentes com os princípios éticos descritos no ICH GCP e na Declaração de Helsínquia.

A recolha de características demográficas, incluindo idade, sexo e raça, é justificada para apoiar a interpretação da variabilidade PK e para explorar potenciais marcadores farmacogenómicos ou de resistência a fármacos que possam influenciar a eficácia e segurança do MMV371 na população do estudo.

Justificação para a Dose:

Globalmente, as doses de MMV371 a serem avaliadas neste estudo são selecionadas com base em:

• Dados humanos de segurança/tolerabilidade e PK de ATV disponíveis do estudo FIH concluído no Reino Unido,
• PK humana prevista na população do estudo e concentração plasmática de ATV protetora mínima alvo conhecida (50 ng/mL),
• Perfil de segurança bem caracterizado de exposições ao ATV quando administrado por via oral,
• Volume mais elevado exequível para administração IM (2 mL/deltoide, 3 mL/região ventroglútea e vasto lateral),
• Desenvolvimento pretendido do MMV371 como parte de uma combinação LAI para prevenção da malária.

Esta abordagem garante que os participantes não são expostos a níveis de ATV além dos estabelecidos em profilaxia da malária com ATV-PG oral (Malarone®), proporcionando confiança na segurança sistémica para a população-alvo.

MMV371 será administrado neste estudo em doses de 446 mg e 669 mg (Braços 1-3) e possivelmente até um máximo de 1338 mg (Braço 4). A gama de doses pretendida de 446-1338 mg deverá atingir concentrações plasmática iguais ou superiores à concentração protetora alvo para otimizar a eficácia protetora contra a infeção por malária.

Justificação para exposição ao ATV:

MMV371 é um pró-fármaco da atovaquona (ATV). No estudo MMV_MMV371_23_01_FIH, as concentrações de MMV371 no sangue total estavam consistentemente abaixo do limite de quantificação, indicando hidrólise rápida in vivo para ATV e ausência de exposição sistémica clinicamente relevante ao MMV371 nos participantes.

Vários estudos clínicos demonstraram proteção prolongada contra a infeção por malária após o regime de dosagem curativa de 3 dias de Malarone® em países endémicos (Polhemus et al., 2008; Shanks et al., 1999) ou após administração diária de doses mais baixas a participantes saudáveis antes da inoculação da malária com um desafio de esporozoítos (Deye et al., 2012). Dados destes estudos mostraram que a concentração plasmática protetora mínima de ATV necessária para atingir uma quimioprofilaxia eficaz em humanos é aproximadamente 50 a 100 ng/mL no plasma (~25 a 50 ng/mL no sangue total), o que é aproximadamente 50 a 100 vezes abaixo da concentração média no estado de equilíbrio em ensaios de profilaxia com administração diária de ATV-PGL oral (dose única diária de 250 mg ATV/100 mg PGL).

A segurança e tolerabilidade do ATV administrado por via oral estão bem estabelecidas, abrangendo dados clínicos de mais de 3 décadas. Ensaios clínicos realizados com ATV oral como monoterapia para a prevenção e tratamento da pneumonia por Pneumocystis jiroveci e para a profilaxia da malária (em combinação com PGL) mostraram um bom perfil de segurança e tolerabilidade quando o ATV é administrado uma vez por dia. Em ensaios de profilaxia da malária com Malarone®, a concentração plasmática no estado de equilíbrio observada de ATV foi de aproximadamente 5.100 ng/mL (Thapar et al., 2002). Em ensaios clínicos de pneumonia realizados com monoterapia de ATV (Wellvone®/Mepron®), a concentração plasmática no estado de equilíbrio observada de ATV foi de 14.300 ng/mL (Hughes et al., 1991). As doses IM equivalentes a ATV propostas para os Braços 1-3 neste estudo (669/600 mg e 446/400 mg MMV371/ATV equivalente) são aproximadamente 2,5 a 3,75 vezes inferiores à dose oral única recomendada de Wellvone®/Mepron® (1500 mg ATV uma vez por dia). No estudo FIH, MMV371 foi administrado IM no músculo deltoide e demonstrou um perfil de segurança, tolerabilidade e PK aceitável. Com base nos dados FIH do MMV371, espera-se que a dose proposta de 669 mg a ser avaliada nos Braços 2 e 3 atinja concentrações plasmáticas acima da concentração protetora de eficácia, mantendo ao mesmo tempo as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) aproximadamente 50 vezes abaixo das observadas após a administração oral padrão de Malarone® para profilaxia da malária (concentrações plasmáticas médias de ATV no estado de equilíbrio = 5.100 ng/mL).

Da mesma forma, assumindo proporcionalidade à dose após administração IM de MMV371, espera-se que a dose máxima de 1338 mg (correspondente a 1200 mg de ATV) proposta para este estudo (Braço 4 opcional) esteja associada a concentrações plasmáticas de ATV que seriam pelo menos 25 vezes inferiores às observadas após administração oral de 250 mg de ATV uma vez por dia em combinação com 100 mg de PGL (Malarone®) num regime de doses múltiplas para profilaxia da malária. A dose IM máxima equivalente a ATV proposta para este estudo (1200 mg de ATV) é aproximadamente 1,25 vezes inferior à dose oral única recomendada de Wellvone®/Mepron® (1500 mg de ATV uma vez por dia).

Músculos maiores, especificamente a região ventroglútea e o vasto lateral, não foram avaliados no estudo FIH do MMV371. No entanto, estes músculos são rotineiramente utilizados para medicamentos LAI licenciados para doenças infeciosas ou antipsicóticos e são reconhecidos por acomodar melhor volumes de injeção maiores com melhor tolerabilidade local (US Prescribing Information Cabenuva®, 2025; US Prescribing Information Invega®, 2025).

Justificativa para as doses avaliadas nos Braços 1 a 3:

As doses de MMV371 de 446 mg (2 mL, injeção única) e 669 mg (3 mL, administradas como duas injeções de 1,5 mL nos deltoides direito e esquerdo) – equivalente a 400 mg e 600 mg de ATV, respetivamente – foram previamente avaliadas no estudo MMV_MMV371_23_01_FIH conduzido em adultos saudáveis, principalmente de etnia caucasiana. Estas doses demonstraram perfis de segurança, tolerabilidade e PK aceitáveis, apoiando a avaliação clínica adicional. No grupo de dose mais elevada (669 mg, duas injeções de 1,5 mL), 2 dos 24 participantes experimentaram RLI de Grau 3 tardias e reversíveis de inchaço ou nódulo após administração IM no deltoide. A administração em músculos maiores, como a região ventroglútea ou vasto lateral, poderia potencialmente reduzir esta incidência de RLIs de inchaço/nódulo.

A avaliação da dose de 446 mg (2 mL) no deltoide no Braço 1 fornece uma ponte cientificamente e clinicamente entre o estudo FIH inicial realizado em participantes caucasianos europeus. A realização deste estudo de Fase 1b na população africana permitirá uma avaliação adicional do risco/benefício do MMV371 juntamente com a PE preliminar.

Volumes de LAI de até 5 mL foram testados em músculos grandes e volumes de 3 mL são rotineiramente utilizados para produtos comercializados (Jogiraju et al., 2025). A avaliação da dose de 669 mg (3 mL) como uma única injeção IM nos Braços 1-3 em músculos maiores (região ventroglútea ou vasto lateral) documentará ainda mais a segurança/tolerabilidade do MMV371 após administração em locais de injeção alternativos adequados para injeção IM de maior volume.

Justificativa para o Braço 4 opcional:

O SDRT analisará os dados interinos de segurança/tolerabilidade e PK dos Braços 1-3 para avaliar se um grupo final de participantes saudáveis deve ser recrutado no estudo (Braço 4). Se tal decisão for tomada, espera-se que a dose proposta para o Braço 4 esteja associada a segurança/tolerabilidade aceitáveis e produza exposição plasmática de ATV acima da concentração protetora mínima alvo (50 ng/mL) por pelo menos 3 meses.

Para atingir este objetivo e enquanto a dose de 669 mg pode ser recomendada para avaliação adicional, o Braço 4 opcional também pode ser utilizado para avaliar uma dose mais elevada de MMV371, que não excederá 1338 mg, administrada como duas injeções separadas de 3 mL na região ventroglútea ou no vasto lateral. A dose máxima de MMV371 de 1338 mg não foi avaliada no estudo FIH do MMV371 no Reino Unido, no entanto, as concentrações plasmáticas máximas esperadas de ATV (assumindo proporcionalidade à dose) após administração IM são projetadas para permanecer pelo menos 25 vezes abaixo dos níveis médios no estado de equilíbrio observados com profilaxia oral diária de Malarone® (5.100 ng/mL).

Definição de Fim do Estudo:

O fim do estudo é definido como a data da última visita do último participante, após a conclusão de todas as avaliações especificadas no protocolo para essa visita e quando quaisquer achados pendentes relacionados ao estudo, eventos adversos ou reações ao local de injeção identificados nessa visita foram devidamente documentados e seguidos pelo Investigador, de acordo com o protocolo.

População do Estudo:

A população do estudo será composta por adultos e adolescentes saudáveis do sexo masculino e feminino, com idades entre 12 e 50 anos, residentes numa área de transmissão moderada de malária no Ruanda. Os participantes podem incluir indivíduos com infeção por malária assintomática no momento da inclusão, que será eliminada antes da administração do medicamento experimental por tratamento antimalárico oral sistemático com AL, independentemente da deteção de parasitemia. A população proposta é representativa da população-alvo pretendida para o MMV371 como um LAI para prevenção da malária. Como esta intervenção se destina a populações em risco de malária em áreas endémicas, serão feitos esforços para garantir uma representação equilibrada de género e adultos/adolescentes.