<pre>Безопасность и ФК MMV371 LAI у здоровых взрослых и подростков в Руанде</pre>

Дизайн исследования соответствует целям данного исследования 1b фазы, которыми являются оценка безопасности, переносимости и фармакокинетики однократного внутримышечного введения MMV371 у взрослых и подростков.

Для достижения этих целей в исследовании используется рандомизированный, плацебо-контролируемый дизайн с параллельными группами, который является хорошо зарекомендовавшим себя и широко признанным подходом для ранней клинической оценки исследуемых лекарственных препаратов, предназначенных для химиопрофилактики малярии, в соответствии с Надлежащей клинической практикой (GCP). Обоснование основных элементов дизайна данного исследования приведено ниже.

Параллельные группы с последующей опциональной четвертой группой: Исходный параллельный дизайн с Группами 1-3 позволяет эффективно оценить несколько уровней доз, ранее протестированных у здоровых участников (446 и 669 мг), и сравнить три места инъекции в мышцу, два из которых (вентроглютеальная область и латеральная широкая мышца бедра) не оценивались в UK FIH исследовании MMV371. Возможность введения дополнительной группы (Группа 4) после промежуточного анализа данных комитетом SDRT потенциально позволит оценить более высокую дозу (до 1338 мг) на основе появляющихся данных из трех исходных параллельных групп. Этот адаптивный подход с оценкой предварительной эффективности поддержит оптимальный выбор дозы для последующих исследований.

Рандомизация: для минимизации риска систематической ошибки при распределении участников по группам лечения и для повышения вероятности равномерного распределения известных и неизвестных характеристик участников (например, демографических и исходных данных) между группами лечения, а также для усиления валидности сравнений между дозовыми группами.

Плацебо-контроль: Использование плацебо научно и этически оправдано, поскольку текущие рекомендации не предлагают никакого средства химиопрофилактики для предлагаемой возрастной группы (12-50 лет). Включение группы плацебо поможет установить частоту и величину изменений конечных точек безопасности, которые могут возникать в целевой популяции при отсутствии активного IMP. Плацебо в этом исследовании 1b фазы также позволит охарактеризовать истинный уровень инфицирования в выбранном месте проведения исследования и поддержит анализ защитной эффективности активного агента.

Реципиенты плацебо будут объединены, чтобы отличить эффекты, связанные с IMP, от фоновой частоты нежелательных явлений (НЯ), реакций в месте инъекции (ISR) и документировать естественные случаи заражения малярией в данной популяции исследования.

Ослепленное лечение будет использовано для уменьшения потенциальной систематической ошибки при сборе данных и оценке клинических конечных точек.

Фоновое противомалярийное лечение: Все участники получат стандартное противомалярийное лечение с использованием AL перед введением IMP для устранения любой существующей бессимптомной малярийной инфекции (стандартный режим AL в соответствии с рекомендациями на этикетке и в соответствии с местными рекомендациями по лечению малярии). Это обеспечивает валидную оценку защитной эффективности MMV371 и предотвращает повышенный риск клинической малярии у участников с бессимптомной исходной инфекцией до достижения эффективной плазменной концентрации ATV.

Выбор мест внутримышечной инъекции: MMV371 разрабатывается как депо-препарат для внутримышечного введения (LAI). Конечный продукт будет объединять два препарата и может требовать объемов инъекции, превышающих безопасный или практически возможный объем для дельтовидной мышцы (т.е. 2 мл для взрослого или подростка). Введение MMV371 в дельтовидную, вентроглютеальную область и латеральную широкую мышцу бедра позволит оценить фармакокинетику и внутримышечную переносимость в различных местах инъекции, направить выбор наиболее подходящего места для будущей разработки LAI и поддержать стратегии дозирования, которые могут потребовать объемов более 2 мл. Более крупные мышцы обычно используются для лицензированных LAI-продуктов и, как ожидается, улучшат местную переносимость депо-инъекций.

Популяция исследования: данное исследование будет включать здоровых взрослых и подростков, проживающих в районе со средней передачей малярии в Руанде, для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и защитной эффективности (PE, исследовательской) MMV371 в целевой популяции.

Включение подростков обосновано предполагаемым будущим использованием MMV371 во всех возрастных группах в эндемичных по малярии регионах и поддерживается запланированным мониторингом безопасности и соответствующими возрасту процедурами получения согласия. Не ожидается различий в метаболизме препарата у подростков по сравнению со взрослыми. Кроме того, на основе предыдущего опыта с другими LAI препаратами, общая фармакокинетика для данной дозы MMV371 после внутримышечного введения не должна различаться у взрослых и подростков с массой тела ≥ 35 кг (US Prescribing Information Cabenuva®, 2025).

Включение обоих полов, включая женщин детородного возраста, позволяет охарактеризовать безопасность, переносимость и фармакокинетику среди предполагаемой популяции пользователей в соответствии с принципами GCP, обеспечивающими равный доступ к инновационным лекарственным средствам.

Продолжительность исследования: Общая продолжительность исследования для участника составит до 7 месяцев: приблизительно 1 месяц на скрининг и включение и 6 месяцев на период наблюдения. На основе известного фармакокинетического профиля ATV после внутримышечного введения MMV371 из FIH исследования, 24-недельного периода после введения дозы считается достаточным для оценки фармакокинетики и защитной эффективности LAI агента.

Период стационарного пребывания: участники будут находиться в стационаре с Дня -1 до утра Дня 2 (две ночи в клинике) для тщательного мониторинга безопасности и переносимости в период, когда возможна аллергическая реакция, планового забора проб для фармакокинетики и обеспечения соблюдения процедур и инструкций исследования.

Одноцентровое исследование: для минимизации межцентровых различий, обеспечения консистентности процедур и стандартизированной оценки для всех участников. Этот подход особенно подходит для исследования ранней фазы.

Первичная конечная точка: безопасность и переносимость, включая частоту нежелательных явлений, возникших во время лечения (TEAE), серьезных нежелательных явлений (SAE) и реакций в месте инъекции (ISR), клинически значима для 1b фазы исследования кандидата LAI. Установление приемлемого профиля безопасности и переносимости является клинически значимым результатом, позволяющим перейти к более поздним фазам исследований, сосредоточенных на устойчивой профилактике малярии.

Этические аспекты:

Дизайн исследования включает меры по минимизации риска для участников, включая противомалярийное лечение с помощью AL перед введением IMP, тщательный клинический мониторинг, предопределенные правила приостановки и остановки, а также надзор за безопасностью со стороны комитета SDRT. Группа плацебо помогает охарактеризовать фоновые события безопасности в популяции исследования, поддерживая адекватную интерпретацию результатов по безопасности.

Ожидаемые преимущества получения данных, непосредственно актуальных для популяций, эндемичных по малярии, оправдывают предлагаемый дизайн и соответствуют этическим принципам ICH GCP и Хельсинкской декларации.

Сбор демографических характеристик (включениея возраст, пол и раса) оправдан для поддержки интерпретации вариабельности фармакокинетики и изучения потенциальных фармакогеномных маркеров или маркеров лекарственной устойчивости, которые могут влиять на эффективность и безопасность MMV371 в популяции исследования.

Обоснование дозы:

В целом, дозы MMV371, оцениваемые в этом исследовании, выбраны на основе:

• Доступных данных по безопасности/переносимости у человека и фармакокинетики ATV из завершенного FIH UK исследования,
• Ожидаемой фармакокинетики у человека в популяции исследования и известной минимальной целевой защитной концентрации ATV в плазме (50 нг/мл)
• Хорошо охарактеризованного профиля безопасности воздействия ATV при пероральном приеме,
• Максимально возможного объема для внутримышечного введения (2 мл/дельтовидная мышца, 3 мл/вентроглютеальная область и латеральная широкая мышца бедра)
• Предполагаемой разработки MMV371 как части комбинированного LAI для профилактики малярии.

Этот подход гарантирует, что участники не подвергаются воздействию уровней ATV, превышающих установленные для профилактики малярии при пероральном приеме ATV-PG (Маляроне®), что обеспечивает уверенность в системной безопасности для целевой популяции.

В этом исследовании MMV371 будет вводиться в дозах 446 мг и 669 мг (Группы 1-3) и, возможно, до максимума в 1338 мг (Группа 4). Предполагаемый диапазон доз 446–1338 мг, как ожидается, приведет к достижению плазменных концентраций на уровне или выше целевой защитной концентрации для оптимизации защитной эффективности против малярийной инфекции.

Обоснование воздействия ATV:

MMV371 является пролекарством атовахона (ATV). В исследовании MMV_MMV371_23_01_FIH концентрации MMV371 в цельной крови постоянно были ниже предела количественного определения, что указывает на быстрый гидролиз в ATV in vivo и отсутствие клинически значимого системного воздействия MMV371 на участников.

Несколько клинических исследований продемонстрировали длительную защиту от малярийной инфекции после трехдневного лечебного режима Маляроне® в эндемичных странах (Polhemus et al., 2008; Shanks et al., 1999) или после ежедневного введения более низких доз здоровым участникам перед заражением малярийным спорозоитом (Deye et al., 2012). Данные этих исследований показали, что минимальная защитная концентрация ATV в плазме, необходимая для достижения эффективной химиопрофилактики у человека, составляет примерно 50–100 нг/мл в плазме (~25–50 нг/мл в цельной крови), что примерно в 50–100 раз ниже средней равновесной концентрации в исследованиях профилактики при ежедневном приеме перорального ATV-PGL (однократная доза 250 мг ATV/100 мг PGL).

Безопасность и переносимость перорально вводимого ATV хорошо установлены, клинические данные охватывают более трех десятилетий. Клинические испытания, проведенные с пероральным ATV в качестве монотерапии для профилактики и лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci, и для профилактики малярии (в комбинации с PGL), показали хороший профиль безопасности и переносимости при однократном ежедневном приеме ATV. В исследованиях профилактики малярии с Маляроне® наблюдаемая равновесная концентрация ATV в плазме составляла приблизительно 5 100 нг/мл (Thapar et al., 2002). В клинических испытаниях пневмонии, проведенных с монотерапией ATV (Wellvone®/Mepron®), наблюдаемая равновесная концентрация ATV в плазме составляла 14 300 нг/мл (Hughes et al., 1991). Предлагаемые внутримышечные дозы, эквивалентные ATV, для Групп 1–3 в данном исследовании (669/600 мг и 446/400 мг MMV371/эквивалент ATV) примерно в 2,5–3,75 раза ниже рекомендуемой однократной пероральной дозы Wellvone®/Mepron® (1500 мг ATV один раз в сутки). В FIH исследовании MMV371 вводили внутримышечно в дельтовидную мышцу, и он продемонстрировал приемлемый профиль безопасности, переносимости и фармакокинетики. На основе данных FIH для MMV371, предлагаемая доза 669 мг, подлежащая оценке в Группах 2 и 3, как ожидается, приведет к достижению плазменных концентраций выше защитной концентрации для эффективности, при этом максимальные плазменные концентрации (Cmax) будут примерно в 50 раз ниже наблюдаемых после стандартного перорального приема Маляроне® для профилактики малярии (средние равновесные концентрации ATV в плазме = 5,100 нг/мл).

Аналогично, предполагая дозопропорциональность после внутримышечного введения MMV371, максимальная доза 1338 мг (соответствует 1200 мг ATV), предложенная для данного исследования (опциональная Группа 4), как ожидается, будет связана с плазменными концентрациями ATV, которые будут по меньшей мере в 25 раз ниже, чем наблюдаемые после перорального приема 250 мг ATV один раз в сутки в комбинации со 100 мг PGL (Маляроне®) в многократном режиме для профилактики малярии. Максимальная внутримышечная доза, эквивалентная ATV, предложенная для этого исследования (1200 мг ATV), примерно в 1,25 раза ниже рекомендуемой однократной пероральной дозы Wellvone®/Mepron® (1500 мг ATV один раз в сутки).

Более крупные мышцы, в частности вентроглютеальная область и латеральная широкая мышца бедра, не оценивались в FIH исследовании MMV371. Однако эти мышцы обычно используются для лицензированных внутримышечных лекарственных средств при инфекционных заболеваниях или антипсихотиках и, как признано, лучше выдерживают большие объемы инъекций с улучшенной местной переносимостью (US Prescribing Information Cabenuva®, 2025; US Prescribing Information Invega®, 2025).

Обоснование доз, оцененных в Группах 1–3:

Дозы MMV371 446 мг (2 мл, однократная инъекция) и 669 мг (3 мл, вводится в виде двух инъекций по 1,5 мл в правую и левую дельтовидные мышцы) - эквивалентные 400 мг и 600 мг ATV соответственно - ранее оценивались в исследовании MMV_MMV371_23_01_FIH, проведенном у здоровых взрослых, преимущественно европеоидной расы. Эти дозы продемонстрировали приемлемый профиль безопасности, переносимости и фармакокинетики, что подтверждает дальнейшую клиническую оценку. В группе с самой высокой дозой (669 мг, две инъекции по 1,5 мл) у 2 из 24 участников наблюдались преходящие и обратимые отсроченные НЯ 3 степени в виде припухлости или узла после внутримышечного введения в дельтовидную мышцу. Введение в более крупные мышцы, такие как вентроглютеальная область или латеральная широкая мышца бедра, может потенциально снизить частоту таких НЯ в виде припухлости/узла.

Оценка дозы 446 мг (2 мл) в дельтовидную мышцу в Группе 1 обеспечивает научный и клинический мост между исходным FIH исследованием, проведенным у европейских участников европеоидной расы. Проведение этого исследования 1b фазы в африканской популяции позволит дополнительно оценить риск/пользу MMV371 наряду с предварительной защитной эффективностью.

Объемы для внутримышечного введения до 5 мл тестировались в больших мышцах, и объемы 3 мл обычно используются для коммерческих продуктов (Jogiraju et al., 2025). Оценка дозы 669 мг (3 мл) в виде однократной внутримышечной инъекции в Группах 1-3 в более крупные мышцы (вентроглютеальная область или латеральная широкая мышца бедра) дополнительно документирует безопасность/переносимость MMV371 после введения в альтернативные места инъекции, подходящие для больших объемов внутримышечных инъекций.

Обоснование опциональной Группы 4:

Комитет SDRT рассмотрит промежуточные данные по безопасности/переносимости и фармакокинетике из Групп 1-3, чтобы оценить, следует ли включать в исследование финальную группу здоровых участников (Группа 4). В случае принятия такого решения, предполагаемая доза для Группы 4, как ожидается, будет связана с приемлемой безопасностью/переносимостью и обеспечит концентрацию ATV в плазме выше минимальной целевой защитной концентрации (50 нг/мл) в течение как минимум 3 месяцев.

Для достижения этой цели, и хотя доза 669 мг может быть рекомендована для дальнейшей оценки, опциональная Группа 4 также может быть использована для оценки более высокой дозы MMV371, которая не будет превышать 1338 мг, вводимой в виде двух отдельных инъекций по 3 мл в вентроглютеальную область или латеральную широкую мышцу бедра. Максимальная доза MMV371 составляет 1338 мг, она не оценивалась в UK FIH исследовании MMV371; однако ожидаемые максимальные плазменные концентрации ATV (при допущении дозопропорциональности) после внутримышечного введения прогнозируются оставаться как минимум в 25 раз ниже средних равновесных уровней, наблюдаемых при ежедневной пероральной профилактике Маляроне® (5,100 нг/мл).

Определение конца исследования:

Конец исследования определяется как дата последнего визита последнего участника, после завершения всех предусмотренных протоколом оценок для этого визита, и когда любые непогашенные результаты, связанные с исследованием, нежелательные явления или реакции в месте инъекции, выявленные на этом визите, были надлежащим образом зарегистрированы и прошли последующее наблюдение исследователем в соответствии с протоколом.

Популяция исследования:

Популяция исследования будет состоять из здоровых мужчин и женщин — взрослых и подростков в возрасте от 12 до 50 лет, проживающих в районе со средней передачей малярии в Руанде. Участники могут включать лиц с бессимптомной малярийной инфекцией при включении в исследование, которая будет устранена до введения исследуемого продукта путем систематического перорального лечения малярии с помощью AL, независимо от обнаружения паразитемии. Предлагаемая популяция представляет собой целевую популяцию для MMV371 в качестве препарата-депо для внутримышечного введения, предназначенного для профилактики малярии. Поскольку это вмешательство предназначено для групп населения, подверженных риску малярии в эндемичных по малярии регионах, будут предприняты усилия для обеспечения сбалансированного представительства по полу и соотношению взрослые/подростки.