再発・進行性神経膠芽腫および高悪性度神経膠腫に対する二重標的CAR-NK細胞療法

理論的根拠：GBM/HGGは分子的に不均一であり、単一抗原免疫療法は抗原消失や不均一な抗原発現によって回避される可能性がある。本研究は、IL13Rα2、EGFR/EGFRvIII、B7-H3（CD276）から選択した2つの腫瘍関連抗原を認識可能な二重標的CAR-NK戦略を評価する。

標的評価とコホート割り当て：スクリーニング時に、保存および/または新鮮な腫瘍組織（臨床的に適応となる切除または生検から）を、免疫組織化学（IHC）でIL13Rα2、EGFR、B7-H3について評価し、該当する場合は分子検査（例：RT-PCRまたはNGS）でEGFRvIIIについて評価する。参加者は、プロトコルで定義された閾値を超えて検出された最も優先度の高い2つの抗原に基づいて、3つのバイオマーカー定義コホートのいずれかに割り当てられる。内部審査委員会は、安全性/実現可能性/活性のシグナルに基づいて、後の拡大段階で1つのコンストラクトを優先することを推奨する場合がある。

治験製品：治験製品は、標準化されたNK細胞源（例：iPSC由来NK細胞または適格なNKマスターセルバンク）から製造され、タンデム（二重標的）CARを発現するように遺伝子改変された既製の同種異系CAR-NK細胞である。コンストラクトには、内蔵安全スイッチが含まれ、持続性を高めるためのNKサポートサイトカインモジュール（例：IL-15）を含む場合がある。各参加者に使用される正確な二重標的コンストラクトは、スクリーニングでの抗原プロファイルに依存する。

投与経路：CAR-NK細胞は、脳神経外科的に留置されたカテーテル/リザーバーを介して、手術腔壁および/または脳室系に局所領域的に送達され、全身曝露を制限しつつ、腫瘍部位での曝露を最大化する。

用量漸増と拡大：各バイオマーカー定義コホートは、最大3つの用量レベル（例：注入あたり1×10^7、3×10^7、1×10^8個のCAR-NK細胞）を含む修正3+3用量漸増スキームに従う。用量制限毒性（DLT）は、最初の注入後28日以内に評価される。コホート内でRP2Dが特定された後、拡大段階で安全性と予備的有効性をさらに特徴付け、RP2Dでの反復注入が許可される場合がある。

フォローアップ：参加者は、サイトカイン放出症候群（CRS）や免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）を含む有害事象について、綿密に監視される。腫瘍反応は、RANO基準を使用したMRIで定期的に評価される。遺伝子改変細胞療法の安全性に関する長期フォローアップは、該当するガイダンスに従って実施される。