Dual-Targeting CAR-NK-celler for residiverende/progresiv glioblastom og høygradig gliom
En fase 1, første-i-menneske, biomarkørstyrt, doseeskalerings- og utvidelsesstudie av lokoregionale dobbeltmålrettede CAR-NK-celler rettet mot IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII og/eller B7-H3 (CD276) hos voksne med residiverende eller progressivt glioblastom eller høygradig gliom
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Begrunnelse: GBM/HGG er molekylært heterogent og kan unngå immunterapi med én antigen via antigen-tap eller heterogen antigenuttrykk. Denne studien evaluerer en dobbeltmålrettet CAR-NK-strategi som kan gjenkjenne to tumorassosierte antigener valgt fra IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII og B7-H3 (CD276).
Målvurdering og kohorttildeling: Ved screening vil arkivert og/eller ferskt tumorvev (fra klinisk indisert reseksjon eller biopsi) bli vurdert ved immunhistokjemi (IHC) for IL13Rα2, EGFR og B7-H3, og ved molekylær testing (f.eks. RT-PCR eller NGS) for EGFRvIII der det er aktuelt. Deltakerne vil bli tildelt en av tre biomarkør-definerte kohorter basert på de to høyest prioriterte antigenene som er detektert over protokolldefinerte terskler. En intern gjennomgangskomité kan anbefale å prioritere én konstruksjon for senere utvidelse basert på fremvoksende signaler om sikkerhet/gjennomførbarhet/aktivitet.
Undersøkelsesprodukt: Undersøkelsesproduktene er «off-the-shelf» allogene CAR-NK-celler produsert fra en standardisert NK-cellekilde (f.eks. iPSC-avledede NK-celler eller en kvalifisert NK-mastercellebank) og genetisk modifisert for å uttrykke en tandem (dobbeltmålrettet) CAR. Konstruksjonene inkluderer en innebygd sikkerhetsbryter og kan inneholde en NK-støttende cytokinmodul (f.eks. IL-15) for å forbedre persistens. Den eksakte dobbeltmålrettede konstruksjonen som brukes for hver deltaker avhenger av screeningens antigenprofil.
Administrasjonsvei: CAR-NK-celler vil bli levert lokoregionalt til kirurgisk hulevegg og/eller inn i ventrikkelsystemet via et nevrokirurgisk plassert kateter/reservoar, for å maksimere eksponering ved tumorsetet samtidig som systemisk eksponering begrenses.
Doseeskalering og utvidelse: Hver biomarkør-definerte kohort følger en modifisert 3+3-doseeskaleringsplan med opptil tre dosenivåer (f.eks. 1×10^7, 3×10^7 og 1×10^8 CAR-NK-celler per infusjon). Dosebegrensende toksisiteter (DLT-er) vil bli vurdert i løpet av de første 28 dagene etter første infusjon. Etter at RP2D er identifisert innenfor en kohort, vil en utvidelsesfase videre karakterisere sikkerhet og foreløpig aktivitet, og kan tillate gjentatte infusjoner ved RP2D.
Oppfølging: Deltakerne vil bli overvåket nøye for uønskede hendelser inkludert Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) og immun-effektor-celleassosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS). Tumorrespons vil bli vurdert med MR ved bruk av RANO-kriterier med jevne mellomrom. Langtidsoppfølging for sikkerhet ved genterapi med modifiserte celler vil bli utført i henhold til gjeldende retningslinjer.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: shan S Lu, Phd
- Telefonnummer: +86 13076790030
- E-post: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Studiesteder
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Kina, 518036
- Rekruttering
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Ta kontakt med:
- Zhen J Peng, Phd
- Telefonnummer: +86 13076790039
- E-post: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder 18 til 75 år ved tidspunkt for samtykke.
- Histologisk bekreftet glioblastom (WHO grad 4) eller diffus høygradig gliom (WHO grad 3 eller 4) som er tilbakevendende eller progredierende etter standard behandling.
- Planlagt klinisk indisert tumorreseksjon eller stereotaktisk biopsi (eller tilgjengelighet av adekvat arkivert tumorvev) for å støtte antigen testing og lokoregional kateterplassering.
- Svulsten uttrykker minst to av følgende antigener over protokolldefinerte terskler: IL13Rα2, EGFR (villtype) og/eller EGFRvIII, B7-H3 (CD276).
- Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60.
- Tilstrekkelig organfunksjon (hematologisk, renal, hepatisk) som definert av protokollens laboratoriekriterier.
- Evne til å gjennomgå MR av hjernen med kontrast (med mindre kontraindisert og alternativ bildediagnostikk er tillatt).
- Negativ graviditetstest for kvinner i fertil alder; avtale om å bruke effektiv prevensjon under studiedeltakelse og i en protokolldefinert periode etter infusjon.
- Evne til å forstå og vilje til å signere informert samtykke.
Eksklusjonskriterier:
- Aktiv, ukontrollert infeksjon (inkludert ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon).
- Kjent HIV-infeksjon med ukontrollert virusmengde; aktiv hepatitt B eller hepatitt C med detekterbar virusmengde (med mindre tillatt i henhold til protokoll).
- Klinisk signifikant autoimmun sykdom som krever systemisk immunosuppresjon i løpet av de siste 6 månedene.
- Behov for høye doser systemiske kortikosteroider (f.eks. >4 mg/dag deksametason ekvivalent) innen 7 dager før lymfodepletion/infusjon (fysiologisk erstatning tillatt).
- Tidligere genmodifisert celleterapi (f.eks. tidligere CAR-T/CAR-NK) innen 6 måneder, eller tidligere behandling rettet mot IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII, eller B7-H3 der gjenværende konstruerte celler kunne forstyrre sikkerhetsvurderinger.
- Diffus leptomeningeal sykdom som eneste sykdomssted, eller anatomi som forhindrer sikker kateterplassering (med mindre spesifikt tillatt av protokollen).
- Ukontrollerte anfall til tross for optimal medisinsk behandling.
- Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (f.eks. nylig hjerteinfarkt, ukontrollert arytmi) som ville øke risikoen ved lymfodepletion eller infusjonsprosedyrer.
- Gravid eller ammer.
- Enhver tilstand som, etter investigators vurdering, ville gjøre deltakeren uegnet for studien eller kunne forstyrre overholdelse av protokollen.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: IL13Rα2 + B7-H3 (CD276) Dual-Target CAR-NK
Deltakere hvis svulster oppfyller kvalifikasjonskriteriene for IL13Rα2 og B7-H3 (CD276) vil motta et dobbeltmålrettet (tandem) CAR-NK-produkt som gjenkjenner IL13Rα2 og B7-H3.
|
Dobbeltmålrettede CAR-NK-celler (IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII-konstruksjon): Allogene naturlige drepeceller (NK-celler) genetisk modifisert for å uttrykke en kimær antigenreseptor (CAR) designet for å gjenkjenne tumorspesifikke antigener som IL13Rα2, EGFR og EGFRvIII. Denne målrettingsstrategien mot flere mål har som hensikt å forbedre tumorigenkjenning, redusere antigenflukt og øke cytotoksisk aktivitet mot heterogene tumercellepopulasjoner. De manipulerte CAR-NK-cellene administreres via lokoregional levering (f.eks. intrakavitært eller gjennom et Ommayareservoar) for å oppnå målrettede anti-tumoreffekter samtidig som systemisk toksisitet minimeres.
Et alkylerende kjemoterapimiddel som brukes som en del av lymfeutarmende kondisjonering før CAR-NK-celleinfusjon for å forbedre celletekolonisering, persistens og anti-tumoraktivitet.
En enhet (f.eks. Ommaya-reservoar) implantert i hjernen for å muliggjøre direkte, gjentatt administrering av CAR-NK-celler eller andre terapier inn i tumorsetet eller cerebrospinalvæsken, noe som forbedrer lokal medikamentlevering og reduserer systemisk eksponering.
En purinanalog kjemoterapi som brukes i lymfodeplettering før CAR-NK-celleterapi for å øke ekspansjonen, persistensen og anti-tumor aktiviteten til de infunderte cellene.
|
|
Eksperimentell: EGFR/EGFRvIII + B7-H3 (CD276) Dual-Target CAR-NK
Deltakere hvis svulster oppfyller kvalifikasjonskriteriene for EGFR (og/eller EGFRvIII) og B7-H3 (CD276) vil motta et dobbeltmålsrettet (tandem) CAR-NK-produkt som gjenkjenner EGFR/EGFRvIII og B7-H3.
|
Dobbeltmålrettede CAR-NK-celler (IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII-konstruksjon): Allogene naturlige drepeceller (NK-celler) genetisk modifisert for å uttrykke en kimær antigenreseptor (CAR) designet for å gjenkjenne tumorspesifikke antigener som IL13Rα2, EGFR og EGFRvIII. Denne målrettingsstrategien mot flere mål har som hensikt å forbedre tumorigenkjenning, redusere antigenflukt og øke cytotoksisk aktivitet mot heterogene tumercellepopulasjoner. De manipulerte CAR-NK-cellene administreres via lokoregional levering (f.eks. intrakavitært eller gjennom et Ommayareservoar) for å oppnå målrettede anti-tumoreffekter samtidig som systemisk toksisitet minimeres.
Et alkylerende kjemoterapimiddel som brukes som en del av lymfeutarmende kondisjonering før CAR-NK-celleinfusjon for å forbedre celletekolonisering, persistens og anti-tumoraktivitet.
En enhet (f.eks. Ommaya-reservoar) implantert i hjernen for å muliggjøre direkte, gjentatt administrering av CAR-NK-celler eller andre terapier inn i tumorsetet eller cerebrospinalvæsken, noe som forbedrer lokal medikamentlevering og reduserer systemisk eksponering.
En purinanalog kjemoterapi som brukes i lymfodeplettering før CAR-NK-celleterapi for å øke ekspansjonen, persistensen og anti-tumor aktiviteten til de infunderte cellene.
|
|
Eksperimentell: IL13Rα2 + EGFR/EGFRvIII dobbeltmålrettet CAR-NK
Deltakere hvis svulster oppfyller kvalifikasjonskravene for IL13Rα2 og EGFR vil motta et dobbeltmålrettet (tandem) CAR-NK-produkt som gjenkjenner IL13Rα2 og EGFR/EGFRvIII
|
Dobbeltmålrettede CAR-NK-celler (IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII-konstruksjon): Allogene naturlige drepeceller (NK-celler) genetisk modifisert for å uttrykke en kimær antigenreseptor (CAR) designet for å gjenkjenne tumorspesifikke antigener som IL13Rα2, EGFR og EGFRvIII. Denne målrettingsstrategien mot flere mål har som hensikt å forbedre tumorigenkjenning, redusere antigenflukt og øke cytotoksisk aktivitet mot heterogene tumercellepopulasjoner. De manipulerte CAR-NK-cellene administreres via lokoregional levering (f.eks. intrakavitært eller gjennom et Ommayareservoar) for å oppnå målrettede anti-tumoreffekter samtidig som systemisk toksisitet minimeres.
Et alkylerende kjemoterapimiddel som brukes som en del av lymfeutarmende kondisjonering før CAR-NK-celleinfusjon for å forbedre celletekolonisering, persistens og anti-tumoraktivitet.
En enhet (f.eks. Ommaya-reservoar) implantert i hjernen for å muliggjøre direkte, gjentatt administrering av CAR-NK-celler eller andre terapier inn i tumorsetet eller cerebrospinalvæsken, noe som forbedrer lokal medikamentlevering og reduserer systemisk eksponering.
En purinanalog kjemoterapi som brukes i lymfodeplettering før CAR-NK-celleterapi for å øke ekspansjonen, persistensen og anti-tumor aktiviteten til de infunderte cellene.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst av dosebegrensende toksisiteter (DLT) etter CAR-NK-infusjon (CTCAE v5.0; CRS- og ICANS-gradering).
Tidsramme: 28 Dager
|
28 Dager
|
|
|
Bestemmelse av anbefalt fase 2 dose (RP2D)
Tidsramme: 12 måneder
|
Fastsettelse av anbefalt fase 2-dose (RP2D) hvis maksimal tolerert dose (MTD) for hver biomarkørdefinert kohort er etablert
|
12 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Objektiv responsrate (ORR) etter RANO-kriterier (CR+PR)
Tidsramme: 12 måneder
|
12 måneder
|
|
Sykdomskontrollrate (DCR) etter RANO-kriterier
Tidsramme: 6 måneder
|
6 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer, kjertel og epitel
- Astrocytom
- Neoplasmer, Neuroepithelial
- Nevroektodermale svulster
- Neoplasmer, kjønnsceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevev
- Glioblastom
- Glioma
- Organiske kjemikalier
- Hydrokarboner
- Fosforamid -sennep
- Nitrogen sennepsforbindelser
- Sennepsforbindelser
- Hydrokarboner, halogenert
- Fosforamider
- Organofosforforbindelser
- Cyklofosfamid
- fludarabin
Andre studie-ID-numre
- EBNK-GBM-112
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .