Dual-Targeting CAR-NK-celler til recidiverende/progredierende glioblastom og højgrads glioma
Et fase 1, første-i-menneske, biomarkørstyret, dosis-eskalerings- og ekspansionsstudie af lokoregionale dobbeltmålrettede CAR-NK-celler rettet mod IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII og/eller B7-H3 (CD276) hos voksne med tilbagevendende eller progressiv glioblastom eller højgradigt glioma
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Rationale: GBM/HGG er molekylært heterogen og kan undgå enkeltantigenimmunterapi via antigen tab eller heterogen antigenekspression. Dette studie evaluerer en dobbeltmålrettet CAR-NK-strategi, der kan genkende to tumorassocierede antigener valgt blandt IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII og B7-H3 (CD276).
Målvurdering og kohortetildeling: Ved screening vil arkiveret og/eller frisk tumorvæv (fra klinisk indiceret resektion eller biopsi) blive evalueret ved immunhistokemi (IHC) for IL13Rα2, EGFR og B7-H3, og ved molekylær testning (f.eks. RT-PCR eller NGS) for EGFRvIII, når relevant. Deltagere vil blive tildelt en af tre biomarkørdefinerede kohorter baseret på de to højéstprioriterede antigener, der detekteres over protokoldefinerede tærskler. En intern gennemgangskomité kan anbefale at prioritere én konstruktion til senere ekspansion baseret på fremkomne signaler om sikkerhed, gennemførlighed eller aktivitet.
Investigationsprodukt: Undersøgelsesprodukterne er hyldevarer allogene CAR-NK-celler fremstillet fra en standardiseret NK-cellekilde (f.eks. iPSC-afledte NK-celler eller en kvalificeret master-cellebank) og genetisk modificeret til at udtrykke en tandem (dobbelttmålrettet) CAR. Konstruktionerne inkluderer en indbygget sikkerhedskontakt og kan indeholde et NK-støttende cytokinmodul (f.eks. IL-15) for at øge persistensen. Den præcise dobbeltmålrettede konstruktion, der bruges til hver deltager, afhænger af screeningsantigenprofilen.
Administrationsvej: CAR-NK-celler vil blive leveret lokoregionalt til operationshulens væg og/eller ind i ventrikelsystemet via et neurokirurgisk placeret kateter/reservoir for at maksimere eksponering ved tumorstedet samtidig med at systemisk eksponering begrænses.
Dosisoptrapning og -ekspansion: Hver biomarkørdefineret kohorte følger et modificeret 3+3 dosisoptrapningsskema med op til tre dosisniveauer (f.eks. 1×10^7, 3×10^7 og 1×10^8 CAR-NK-celler per infusion). Dosisbegrænsende toksiciteter (DLT) vurderes i de første 28 dage efter den første infusion. Når en RP2D er identificeret inden for en kohorte, vil en ekspansionsfase yderligere karakterisere sikkerhed og foreløbig aktivitet og kan tillade gentagne infusioner ved RP2D.
Opfølgning: Deltagerne overvåges nøje for bivirkninger, herunder cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) og immuneffektorcelle-associeret neurotoksicitetssyndrom (ICANS). Tumorrespons vil blive vurderet med MR under anvendelse af RANO-kriterier med jævne mellemrum. Langtidsopfølgning for sikkerhed ved genmodificeret celleterapi vil blive udført i overensstemmelse med gældende vejledning.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: shan S Lu, Phd
- Telefonnummer: +86 13076790030
- E-mail: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Studiesteder
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Kina, 518036
- Rekruttering
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Kontakt:
- Zhen J Peng, Phd
- Telefonnummer: +86 13076790039
- E-mail: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:<\/p>
- Alder 18 til 75 år på tidspunktet for samtykke.<\/li>
- Histologisk bekræftet glioblastom (WHO grad 4) eller diffus højgradig gliom (WHO grad 3 eller 4), der er recidiverende eller progressiv efter standardbehandling.<\/li>
- Planlagt klinisk indiceret tumorresektion eller stereotaktisk biopsi (eller tilgængelighed af tilstrækkeligt arkiveret tumorvæv) til støtte for antigen testning og placering af lokoregionalt kateter.<\/li>
- Tumor udviser ekspression af mindst to af følgende antigener over protokoldefinerede tærskler: IL13Rα2, EGFR (vildtype) og\/eller EGFRvIII, B7-H3 (CD276).<\/li>
- Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60.<\/li>
- Tilstrækkelig organfunktion (hæmatologisk, renal, hepatisk) som defineret ved protokollaboratoriekriterier.<\/li>
- Evne til at gennemgå hjerne-MR med kontrast (medmindre kontraindiceret og alternativ billeddannelse er tilladt).<\/li>
- Negativ graviditetstest for kvinder i den fertile alder; aftale om at bruge effektiv prævention under studiedeltagelse og i en protokoldefineret periode efter infusion.<\/li>
- Evne til at forstå og villighed til at underskrive informeret samtykke.<\/li><\/ul>
Eksklusionskriterier:<\/p>
- Aktiv, ukontrolleret infektion (herunder ukontrolleret bakteriel, viral eller svampeinfektion).<\/li>
- Kendt HIV-infektion med ukontrolleret viral belastning; aktiv hepatitis B eller hepatitis C med påviselig viral belastning (medmindre tilladt i henhold til protokol).<\/li>
- Klinisk signifikant autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppression inden for de seneste 6 måneder.<\/li>
- Behov for højdosis systemiske kortikosteroider (f.eks. >4 mg\/dag dexamethasonækvivalent) inden for 7 dage før lymfodepletion\/infusion (fysiologisk erstatning tilladt).<\/li>
- Tidligere genmodificeret celleterapi (f.eks. tidligere CAR-T\/CAR-NK) inden for 6 måneder, eller tidligere behandling rettet mod IL13Rα2, EGFR\/EGFRvIII eller B7-H3, hvor resterende manipulerede celler kunne forvirre sikkerhedsvurderinger.<\/li>
- Diffus leptomeningeal sygdom som eneste sygdomslokalisation, eller anatomi, der udelukker sikker kateterplacering (medmindre specifikt tilladt af protokol).<\/li>
- Ukontrollerede anfald på trods af optimal medicinsk behandling.<\/li>
- Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f.eks. nyligt myokardieinfarkt, ukontrolleret arytmi), der ville øge risikoen ved lymfodepletion eller infusion.<\/li>
- Gravid eller ammende.<\/li>
- Enhver tilstand, der efter investigatorens vurdering ville gøre deltageren uegnet til studiet eller kunne forstyrre protokoloverholdelse.<\/li><\/ul>
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Sekventiel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: IL13Rα2 + B7-H3 (CD276) Dual-Target CAR-NK
Deltagere, hvis tumorer opfylder berettigelsestærskler for IL13Rα2 og B7-H3 (CD276), vil modtage et dobbelt-målrettet (tandem) CAR-NK-produkt, der genkender IL13Rα2 og B7-H3.
|
Dual-target CAR-NK-celler (IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII-konstrukt): Allogene naturlige dræberceller (NK-celler) genetisk modificeret til at udtrykke en kimærisk antigenreceptor (CAR) designet til at genkende tumorassocierede antigener, herunder IL13Rα2, EGFR og EGFRvIII. Denne multi-targeteringsstrategi sigter mod at forbedre tumorgenkendelse, reducere antigen-escape og øge cytotoksisk aktivitet mod heterogene tumorcellepopulationer. De modificerede CAR-NK-celler administreres via locoregional levering (f.eks. intracavitært eller gennem et Ommaya-reservoir) for at opnå målrettede antitumoreffekter og samtidig minimere systemisk toksicitet.
Et alkylerende kemoterapimiddel, der anvendes som en del af lymfodepleterende konditionering før CAR-NK-celleinfusion for at forbedre cellevækst, persistens og antitumoraktivitet.
En anordning (f.eks. Ommaya-reservoir) implanteret i hjernen, som muliggør direkte, gentagen administration af CAR-NK-celler eller andre behandlinger til tumorstedet eller cerebrospinalvæsken, hvilket forbedrer lokal lægemiddellevering og reducerer systemisk eksponering.
Et purinanalogt kemoterapimiddel, der anvendes til lymfodepletion før CAR-NK-celleterapi for at forstærke ekspansion, persistens og antitumoraktivitet af de infunderede celler.
|
|
Eksperimentel: EGFR/EGFRvIII + B7-H3 (CD276) Dobbelt-målrettet CAR-NK
Deltagere, hvis svulster opfylder berettigelsestærskler for EGFR (og/eller EGFRvIII) og B7-H3 (CD276), vil modtage et dobbelt-målrettet (tandem) CAR-NK-produkt, der genkender EGFR/EGFRvIII og B7-H3.
|
Dual-target CAR-NK-celler (IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII-konstrukt): Allogene naturlige dræberceller (NK-celler) genetisk modificeret til at udtrykke en kimærisk antigenreceptor (CAR) designet til at genkende tumorassocierede antigener, herunder IL13Rα2, EGFR og EGFRvIII. Denne multi-targeteringsstrategi sigter mod at forbedre tumorgenkendelse, reducere antigen-escape og øge cytotoksisk aktivitet mod heterogene tumorcellepopulationer. De modificerede CAR-NK-celler administreres via locoregional levering (f.eks. intracavitært eller gennem et Ommaya-reservoir) for at opnå målrettede antitumoreffekter og samtidig minimere systemisk toksicitet.
Et alkylerende kemoterapimiddel, der anvendes som en del af lymfodepleterende konditionering før CAR-NK-celleinfusion for at forbedre cellevækst, persistens og antitumoraktivitet.
En anordning (f.eks. Ommaya-reservoir) implanteret i hjernen, som muliggør direkte, gentagen administration af CAR-NK-celler eller andre behandlinger til tumorstedet eller cerebrospinalvæsken, hvilket forbedrer lokal lægemiddellevering og reducerer systemisk eksponering.
Et purinanalogt kemoterapimiddel, der anvendes til lymfodepletion før CAR-NK-celleterapi for at forstærke ekspansion, persistens og antitumoraktivitet af de infunderede celler.
|
|
Eksperimentel: IL13R±2 + EGFR/EGFRvIII dobbelt-målrettet CAR-NK
Deltagere, hvis tumorer opfylder berettigelseskrav for IL13Rα2 og EGFR vil modtage et dobbeltmålrettet (tandem) CAR-NK produkt, der genkender IL13Rα2 og EGFR/EGFRvIII
|
Dual-target CAR-NK-celler (IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII-konstrukt): Allogene naturlige dræberceller (NK-celler) genetisk modificeret til at udtrykke en kimærisk antigenreceptor (CAR) designet til at genkende tumorassocierede antigener, herunder IL13Rα2, EGFR og EGFRvIII. Denne multi-targeteringsstrategi sigter mod at forbedre tumorgenkendelse, reducere antigen-escape og øge cytotoksisk aktivitet mod heterogene tumorcellepopulationer. De modificerede CAR-NK-celler administreres via locoregional levering (f.eks. intracavitært eller gennem et Ommaya-reservoir) for at opnå målrettede antitumoreffekter og samtidig minimere systemisk toksicitet.
Et alkylerende kemoterapimiddel, der anvendes som en del af lymfodepleterende konditionering før CAR-NK-celleinfusion for at forbedre cellevækst, persistens og antitumoraktivitet.
En anordning (f.eks. Ommaya-reservoir) implanteret i hjernen, som muliggør direkte, gentagen administration af CAR-NK-celler eller andre behandlinger til tumorstedet eller cerebrospinalvæsken, hvilket forbedrer lokal lægemiddellevering og reducerer systemisk eksponering.
Et purinanalogt kemoterapimiddel, der anvendes til lymfodepletion før CAR-NK-celleterapi for at forstærke ekspansion, persistens og antitumoraktivitet af de infunderede celler.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst af dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er) efter CAR-NK-infusion (CTCAE v5.0; CRS- og ICANS-gradering).
Tidsramme: 28 dage
|
28 dage
|
|
|
Fastlæggelse af anbefalet dosis til fase 2 (RP2D)
Tidsramme: 12 måneder
|
Fastlæggelse af anbefalet fase 2-dosis (RP2D), hvis den maksimalt tolererede dosis (MTD) for hver biomarkørdefineret kohorte er blevet etableret
|
12 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Objective response rate (ORR) efter RANO-kriterier (CR+PR)
Tidsramme: 12 måneder
|
12 måneder
|
|
Disease control rate (DCR) ifølge RANO-kriterier
Tidsramme: 6 måneder
|
6 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Neoplasmer efter histologisk type
- Neoplasmer, kirtel og epitel
- Astrocytom
- Neoplasmer, Neuroepithelial
- Neuroektodermale tumorer
- Neoplasmer, kimceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevæv
- Glioblastom
- Gliom
- Organiske kemikalier
- Kulbrinter
- Fosforamid -sennep
- Nitrogen sennepsforbindelser
- Sennepsforbindelser
- Kulbrinter, halogeneret
- Phosphoramider
- Organophosphorforbindelser
- Cyclofosfamid
- fludarabin
Andre undersøgelses-id-numre
- EBNK-GBM-112
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .