Dubbel-gerichte CAR-NK-cellen voor recidiverende/progressieve glioblastoma en hooggradig glioom
Een fase 1, eerste-in-de-mens, biomarker-geleide, dosis-escalatie en expansie studie van locoregionale dubbel-gerichte CAR-NK-cellen gericht tegen IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII, en/of B7-H3 (CD276) bij volwassenen met recidiverend of progressief glioblastoom of hooggradig glioom
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Rationale: GBM/HGG is moleculair heterogeen en kan enkelvoudige antigeen-immunotherapie ontwijken via antigeenverlies of heterogene antigeenexpressie. Deze studie evalueert een dual-target CAR-NK-strategie die twee tumor-geassocieerde antigenen kan herkennen, geselecteerd uit IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII en B7-H3 (CD276).
Targetevaluatie en cohorttoewijzing: Bij screening zal gearchiveerd en/of vers tumorweefsel (van klinisch geïndiceerde resectie of biopsie) worden beoordeeld op IL13Rα2, EGFR en B7-H3 door middel van immunohistochemie (IHC) en, indien van toepassing, op EGFRvIII door moleculaire testen (bv. RT-PCR of NGS). Deelnemers worden toegewezen aan een van drie biomarker-gedefinieerde cohorten op basis van de twee hoogste prioriteitsantigenen die boven de protocol-gedefinieerde drempels zijn gedetecteerd. Een interne beoordelingscommissie kan aanbevelen om op basis van opkomende veiligheids- / haalbaarheids- / activiteitssignalen prioriteit te geven aan één construct voor latere uitbreiding.
Onderzoeksproduct: De onderzoeksproducten zijn off-the-shelf allogene CAR-NK-cellen vervaardigd uit een gestandaardiseerde NK-celbron (bv. van iPSC afgeleide NK-cellen of een gekwalificeerde NK-mastercellbank) en genetisch gemodificeerd om een tandem (dual-target) CAR tot expressie te brengen. De constructen bevatten een ingebouwde veiligheidsschakelaar en kunnen een NK-ondersteunende cytokinemodule (bv. IL-15) bevatten om de persistentie te verbeteren. Het exacte dual-target-construct dat voor elke deelnemer wordt gebruikt, hangt af van het antigeenprofiel bij screening.
Toedieningsweg: CAR-NK-cellen zullen locoregionaal worden toegediend aan de wand van de operatieholte en/of in het ventriculaire systeem via een neurochirurgisch geplaatste katheter/reservoir, om de blootstelling ter plaatse van de tumor te maximaliseren terwijl systemische blootstelling wordt beperkt.
Dosis-escalatie en -expansie: Elk biomarker-gedefinieerd cohort volgt een gemodificeerd 3+3-dosis-escalatieschema met maximaal drie dosisniveaus (bv. 1×10^7, 3×10^7 en 1×10^8 CAR-NK-cellen per infusie). Dosislimiterende toxiciteiten (DLT's) worden beoordeeld tijdens de eerste 28 dagen na de eerste infusie. Nadat een RP2D binnen een cohort is geïdentificeerd, zal een expansiefase de veiligheid en voorlopige activiteit verder karakteriseren en kunnen herhaalde infusies met de RP2D worden toegestaan.
Follow-up: Deelnemers worden nauwlettend gevolgd op bijwerkingen, waaronder cytokine release syndroom (CRS) en immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS).
Tumorrespons zal worden beoordeeld met MRI volgens RANO-criteria op regelmatige tijdsintervallen.
Langetermijn-follow-up voor veiligheid van gentherapie met gemodificeerde cellen zal worden uitgevoerd volgens toepasselijke richtlijnen.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: shan S Lu, Phd
- Telefoonnummer: +86 13076790030
- E-mail: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Studie Locaties
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, China, 518036
- Werving
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Contact:
- Zhen J Peng, Phd
- Telefoonnummer: +86 13076790039
- E-mail: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:<\/p>
- Leeftijd 18 tot 75 jaar op het moment van toestemming.<\/li>
- Histologisch bevestigd glioblastoom (WHO graad 4) of diffuus hooggradig glioom (WHO graad 3 of 4) dat recidiveert of progressief is na standaardtherapie.<\/li>
- Geplande, klinisch geïndiceerde tumorresectie of stereotactische biopsie (of beschikbaarheid van adequaat archieftumorweefsel) om antigeentesten en plaatsing van een locoregionale katheter te ondersteunen.<\/li>
- Tumor toont expressie van ten minste twee van de volgende antigenen boven protocol-gedefinieerde drempels: IL13Rα2, EGFR (wild-type) en\/of EGFRvIII, B7-H3 (CD276).<\/li>
- Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60.<\/li>
- Adequate orgaanfunctie (hematologisch, renaal, hepatisch) zoals gedefinieerd door protocol laboratoriumcriteria.<\/li>
- Mogelijkheid om hersen-MRI met contrast te ondergaan (tenzij gecontra-indiceerd en alternatieve beeldvorming is toegestaan).<\/li>
- Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden; overeenkomst om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens studiedeelname en gedurende een protocol-gedefinieerde periode na infusie.<\/li>
- Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te begrijpen en bereidheid om deze te ondertekenen.<\/li><\/ul>
Exclusiecriteria:<\/p>
- Actieve, ongecontroleerde infectie (waaronder ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie).<\/li>
- Bekende HIV-infectie met ongecontroleerde virale belasting; actieve hepatitis B of hepatitis C met detecteerbare virale belasting (tenzij toegestaan per protocol).<\/li>
- Klinisch significante auto-immuunziekte die systemische immunosuppressie vereist in de afgelopen 6 maanden.<\/li>
- Behoefte aan hoge doses systemische corticosteroïden (bijv. >4 mg\/dag dexamethason-equivalent) binnen 7 dagen voorafgaand aan lymfodepletie\/infusie (fysiologische vervanging toegestaan).<\/li>
- Eerder gen-gemodificeerde celtherapie (bijv. eerdere CAR-T\/CAR-NK) binnen 6 maanden, of eerdere therapie gericht op IL13Rα2, EGFR\/EGFRvIII, of B7-H3 waarbij resterende gemanipuleerde cellen de veiligheidsbeoordelingen kunnen verstoren.<\/li>
- Diffuse leptomeningeale ziekte als enige ziektelocatie, of anatomie die veilige katheterplaatsing verhindert (tenzij specifiek toegestaan door protocol).<\/li>
- Ongecontroleerde epileptische aanvallen ondanks optimale medische therapie.<\/li>
- Klinisch significante cardiovasculaire ziekte (bijv. recent myocardinfarct, ongecontroleerde aritmie) die het risico zou verhogen bij lymfodepletie of infusieprocedures.<\/li>
- Zwanger of borstvoedend.<\/li>
- Elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt maakt voor de studie of de naleving van het protocol kan verstoren.<\/li><\/ul>
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: IL13Rα2 + B7-H3 (CD276) Dual-Target CAR-NK
Deelnemers van wie de tumoren voldoen aan de in aanmerking komende drempelwaarden voor IL13Rα2 en B7-H3 (CD276) ontvangen een dubbel-doelwit (tandem) CAR-NK-product dat IL13Rα2 en B7-H3 herkent.
|
Dual-target CAR-NK-cellen (IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII-construct): Allogene natuurlijke killercellen (NK) die genetisch zijn gemodificeerd om een chimere antigeenreceptor (CAR) tot expressie te brengen die is ontworpen om tumor-geassocieerde antigenen zoals IL13Rα2, EGFR en EGFRvIII te herkennen. Deze strategie met meerdere doelwitten heeft als doel de herkenning van tumoren te verbeteren, antigeenontsnapping te verminderen en de cytotoxische activiteit tegen heterogene tumorcelpopulaties te verhogen. De gemodificeerde CAR-NK-cellen worden toegediend via locoregionale toediening (bijv. intracavitair of via een Ommaya-reservoir) om gerichte anti-tumoreffecten te bereiken terwijl systemische toxiciteit wordt geminimaliseerd.
Een alkylerend chemotherapie middel dat wordt gebruikt als onderdeel van lymfodepletie conditionering voorafgaand aan CAR-NK cel infusie om cel expansie, persistentie en antitumoractiviteit te verbeteren.
Een in de hersenen geïmplanteerd apparaat (bijv. Ommaya reservoir) om directe, herhaalde toediening van CAR-NK cellen of andere therapieën op de tumorlocatie of in het hersenvocht mogelijk te maken, wat de lokale medicijnafgifte verbetert en systemische blootstelling vermindert.
Een purine-analogon chemotherapie die wordt gebruikt bij lymfodepletie voorafgaand aan CAR-NK-celtherapie om de expansie, persistentie en anti-tumoractiviteit van de toegediende cellen te verbeteren.
|
|
Experimenteel: EGFR/EGFRvIII + B7-H3 (CD276) Dual-Target CAR-NK
Deelnemers van wie de tumoren voldoen aan de geschiktheidsdrempels voor EGFR (en/of EGFRvIII) en B7-H3 (CD276) zullen een dubbeldoelwit (tandem) CAR-NK-product ontvangen dat EGFR/EGFRvIII en B7-H3 herkent.
|
Dual-target CAR-NK-cellen (IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII-construct): Allogene natuurlijke killercellen (NK) die genetisch zijn gemodificeerd om een chimere antigeenreceptor (CAR) tot expressie te brengen die is ontworpen om tumor-geassocieerde antigenen zoals IL13Rα2, EGFR en EGFRvIII te herkennen. Deze strategie met meerdere doelwitten heeft als doel de herkenning van tumoren te verbeteren, antigeenontsnapping te verminderen en de cytotoxische activiteit tegen heterogene tumorcelpopulaties te verhogen. De gemodificeerde CAR-NK-cellen worden toegediend via locoregionale toediening (bijv. intracavitair of via een Ommaya-reservoir) om gerichte anti-tumoreffecten te bereiken terwijl systemische toxiciteit wordt geminimaliseerd.
Een alkylerend chemotherapie middel dat wordt gebruikt als onderdeel van lymfodepletie conditionering voorafgaand aan CAR-NK cel infusie om cel expansie, persistentie en antitumoractiviteit te verbeteren.
Een in de hersenen geïmplanteerd apparaat (bijv. Ommaya reservoir) om directe, herhaalde toediening van CAR-NK cellen of andere therapieën op de tumorlocatie of in het hersenvocht mogelijk te maken, wat de lokale medicijnafgifte verbetert en systemische blootstelling vermindert.
Een purine-analogon chemotherapie die wordt gebruikt bij lymfodepletie voorafgaand aan CAR-NK-celtherapie om de expansie, persistentie en anti-tumoractiviteit van de toegediende cellen te verbeteren.
|
|
Experimenteel: IL13Rα2 + EGFR/EGFRvIII dubbelgerichte CAR-NK
Deelnemers van wie de tumoren voldoen aan de geschiktheidsdrempels voor IL13Rα2 en EGFR krijgen een dual-target (tandem) CAR-NK product dat IL13Rα2 en EGFR/EGFRvIII herkent
|
Dual-target CAR-NK-cellen (IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII-construct): Allogene natuurlijke killercellen (NK) die genetisch zijn gemodificeerd om een chimere antigeenreceptor (CAR) tot expressie te brengen die is ontworpen om tumor-geassocieerde antigenen zoals IL13Rα2, EGFR en EGFRvIII te herkennen. Deze strategie met meerdere doelwitten heeft als doel de herkenning van tumoren te verbeteren, antigeenontsnapping te verminderen en de cytotoxische activiteit tegen heterogene tumorcelpopulaties te verhogen. De gemodificeerde CAR-NK-cellen worden toegediend via locoregionale toediening (bijv. intracavitair of via een Ommaya-reservoir) om gerichte anti-tumoreffecten te bereiken terwijl systemische toxiciteit wordt geminimaliseerd.
Een alkylerend chemotherapie middel dat wordt gebruikt als onderdeel van lymfodepletie conditionering voorafgaand aan CAR-NK cel infusie om cel expansie, persistentie en antitumoractiviteit te verbeteren.
Een in de hersenen geïmplanteerd apparaat (bijv. Ommaya reservoir) om directe, herhaalde toediening van CAR-NK cellen of andere therapieën op de tumorlocatie of in het hersenvocht mogelijk te maken, wat de lokale medicijnafgifte verbetert en systemische blootstelling vermindert.
Een purine-analogon chemotherapie die wordt gebruikt bij lymfodepletie voorafgaand aan CAR-NK-celtherapie om de expansie, persistentie en anti-tumoractiviteit van de toegediende cellen te verbeteren.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Incidentie van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) na CAR-NK-infuus (CTCAE v5.0; CRS- en ICANS-gradering).
Tijdsspanne: 28 Dagen
|
28 Dagen
|
|
|
Bepaling van de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D)
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Bepaling van de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) als de maximaal getolereerde dosis (MTD) voor elk biomarker-gedefinieerd cohort is vastgesteld
|
12 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Objectieve responsratio (ORR) volgens RANO-criteria (CR+PR)
Tijdsspanne: 12 maanden
|
12 maanden
|
|
Ziektecontrolepercentage (DCR) volgens RANO-criteria
Tijdsspanne: 6 maanden
|
6 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata, glandulair en epitheel
- Astrocytoom
- Neoplasmata, neuro-epitheliaal
- Neuro-ectodermale tumoren
- Neoplasmata, kiemcellen en embryonaal
- Neoplasmata, zenuwweefsel
- Glioblastoom
- Glioom
- Organische chemicaliën
- Koolwaterstoffen
- Fosforamide mosterd
- Stikstofmosterdverbindingen
- Mosterdverbindingen
- Koolwaterstoffen, gehalogeneerd
- Fosforamides
- Organofosforverbindingen
- Cyclofosfamide
- fludarabine
Andere studie-ID-nummers
- EBNK-GBM-112
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .