Cellule CAR-NK a Doppio Target per Glioblastoma Ricorrente/Progressivo e Glioma di Grado Elevato
Uno studio di fase 1, primo nell'uomo, guidato da biomarcatori, con escalazione della dose e espansione di cellule CAR-NK a doppio targeting locoregionale dirette contro IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII e/o B7-H3 (CD276) in adulti con glioblastoma ricorrente o progressivo o glioma di alto grado
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Razionale: GBM/HGG è eterogenea a livello molecolare e può eludere l'immunoterapia a singolo antigene mediante perdita dell'antigene o espressione antigenica eterogenea. Questo studio valuta una strategia CAR-NK a doppio bersaglio in grado di riconoscere due antigeni tumorali associati selezionati tra IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII e B7-H3 (CD276).
Valutazione del bersaglio e assegnazione della coorte: Al momento dello screening, il tessuto tumorale archiviato e/o fresco (da resezione o biopsia clinicamente indicata) sarà valutato mediante immunostochimica (IHC) per IL13Rα2, EGFR e B7-H3, e mediante test molecolare (es. RT-PCR o NGS) per EGFRvIII quando applicabile. I partecipanti saranno assegnati a una delle tre coorti definite dai biomarcatori in base ai due antigeni a più alta priorità rilevati sopra le soglie definite dal protocollo. Un comitato di revisione interno può raccomandare di dare priorità a un costrutto per l'espansione successiva basandosi sui segnali emergenti di sicurezza/ fattibilità/attività.
Prodotto sperimentale: I prodotti sperimentali sono cellule CAR-NK allogeniche standardizzate prodotte da una fonte di cellule NK standardizzata (es. cellule NK derivate da iPSC o una banca cellulare NK master qualificata) e modificate geneticamente per esprimere un CAR a doppio bersaglio. I costrutti includono uno switch di sicurezza integrato e possono includere un modulo di citochine di supporto NK (es. IL-15) per migliorare la persistenza. Il costrutto a doppio bersaglio esatto utilizzato per ciascun partecipante dipende dal profilo antigenico di screening.
Via di somministrazione: Le cellule CAR-NK saranno somministrate locoregionalmente nella parete della cavità chirurgica e/o nel sistema ventricolare tramite un catetere/ reservoir posizionato neurochirurgicamente, per massimizzare l'esposizione al sito tumorale limitando l'esposizione sistemica.
Escalation della dose ed espansione: Ogni coorte definita dai biomarcatori segue uno schema di escalation della dose modificato 3+3 con fino a tre livelli di dose (es. 1×10^7, 3×10^7 e 1×10^8 cellule CAR-NK per infusione). Le tossicità dose-limitanti (DLT) saranno valutate durante i primi 28 giorni dopo la prima infusione. Dopo che un RP2D è stato identificato all'interno di una coorte, una fase di espansione caratterizzerà ulteriormente la sicurezza e l'attività preliminare e può consentire infusioni ripetute all'RP2D.
Follow-up: I partecipanti saranno monitorati attentamente per eventi avversi, tra cui sindrome da rilascio di citochine (CRS) e sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS).
La risposta tumorale sarà valutata con risonanza magnetica utilizzando i criteri RANO a intervalli regolari.
Il follow-up a lungo termine per la sicurezza della terapia cellulare geneticamente modificata sarà condotto secondo le linee guida applicabili.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: shan S Lu, Phd
- Numero di telefono: +86 13076790030
- Email: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Luoghi di studio
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Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Cina, 518036
- Reclutamento
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Contatto:
- Zhen J Peng, Phd
- Numero di telefono: +86 13076790039
- Email: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di Inclusione:<\/p>
- Et\u00e0 compresa tra 18 e 75 anni al momento del consenso.<\/li>
- Glioblastoma confermato istologicamente (grado 4 WHO) o glioma diffuso di alto grado (grado 3 o 4 WHO) ricorrente o progressivo dopo terapia standard.<\/li>
- Previsto intervento chirurgico di resezione tumorale o biopsia stereotassica clinicamente indicata (o disponibilit\u00e0 di tessuto tumorale archiviato adeguato) per supportare il test degli antigeni e il posizionamento del catetere loco-regionale.<\/li>
- Il tumore dimostra l'espressione di almeno due dei seguenti antigeni al di sopra delle soglie definite dal protocollo: IL13R\u03b12, EGFR (wild-type) e\/o EGFRvIII, B7-H3 (CD276).<\/li>
- Karnofsky Performance Status (KPS) \u2265 60.<\/li>
- Adeguata funzionalit\u00e0 d'organo (ematologica, renale, epatica) come definita dai criteri di laboratorio del protocollo.<\/li>
- Capacit\u00e0 di sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale con contrasto (a meno che non sia controindicata e sia consentita un'immagine alternativa).<\/li>
- Test di gravidanza negativo per le donne in et\u00e0 fertile; accordo a utilizzare una contraccezione efficace durante la partecipazione allo studio e per un periodo definito dal protocollo dopo l'infusione.<\/li>
- Capacit\u00e0 di comprendere e volont\u00e0 di firmare il consenso informato.<\/li><\/ul>
Criteri di Esclusione:<\/p>
- Infezione attiva non controllata (incluse infezioni batteriche, virali o fungine non controllate).<\/li>
- Infezione nota da HIV con carica virale non controllata; epatite B o epatite C attiva con carica virale rilevabile (a meno che non sia consentito dal protocollo).<\/li>
- Malattia autoimmune clinicamente significativa che richieda immunosoppressione sistemica negli ultimi 6 mesi.<\/li>
- Necessit\u00e0 di corticosteroidi sistemici ad alte dosi (es. >4 mg\/giorno di desametasone equivalente) entro 7 giorni prima della deplezione linfocitaria\/infusione (\u00e8 consentita la sostituzione fisiologica).<\/li>
- Terapia cellulare geneticamente modificata precedente (es. precedente CAR-T\/CAR-NK) entro 6 mesi, o terapia precedente mirata a IL13R\u03b12, EGFR\/EGFRvIII o B7-H3 dove cellule ingegnerizzate residue potrebbero confondere le valutazioni di sicurezza.<\/li>
- Malattia leptomeningea diffusa come unico sito di malattia, o anatomia che impedisce il posizionamento sicuro del catetere (a meno che non sia specificamente consentito dal protocollo).<\/li>
- Epilessia non controllata nonostante terapia medica ottimale.<\/li>
- Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (es. infarto miocardico recente, aritmia non controllata) che aumenterebbe il rischio con le procedure di deplezione linfocitaria o infusione.<\/li>
- In gravidanza o allattamento.<\/li>
- Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il partecipante non idoneo allo studio o potrebbe interferire con l'aderenza al protocollo.<\/li><\/ul>
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: IL13Rα2 + B7-H3 (CD276) CAR-NK a doppio bersaglio
I partecipanti i cui tumori soddisfano le soglie di eleggibilità per IL13Rα2 e B7-H3 (CD276) riceveranno un prodotto CAR-NK a doppio bersaglio (tandem) che riconosce IL13Rα2 e B7-H3.
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Cellule CAR-NK a doppio bersaglio (costrutto IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII): Cellule Natural Killer (NK) allogeniche geneticamente modificate per esprimere un recettore chimerico per l'antigene (CAR) progettato per riconoscere antigeni associati al tumore, tra cui IL13Rα2, EGFR e EGFRvIII. Questa strategia multi-bersaglio mira a migliorare il riconoscimento tumorale, ridurre l'escape antigenico e aumentare l'attività citotossica contro popolazioni eterogenee di cellule tumorali. Le cellule CAR-NK ingegnerizzate vengono somministrate tramite somministrazione loco-regionale (ad esempio, intracavitaria o attraverso un reservoir di Ommaya) per ottenere effetti antitumorali mirati, minimizzando al contempo la tossicità sistemica.
Un agente chemioterapico alchilante utilizzato come parte del condizionamento linfodepletivo prima dell'infusione di cellule CAR-NK per migliorare l'espansione, la persistenza e l'attività antitumorale delle cellule.
Un dispositivo (ad es., reservoir di Ommaya) impiantato nel cervello per consentire la somministrazione diretta e ripetuta di cellule CAR-NK o altre terapie nel sito tumorale o nel liquido cerebrospinale, migliorando la somministrazione locale del farmaco e riducendo l'esposizione sistemica.
Un chemioterapico analogo della purina usato nella deplezione linfatica prima della terapia con cellule CAR-NK per potenziare l'espansione, la persistenza e l'attività antitumorale delle cellule infuse.
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Sperimentale: CAR-NK a Doppio Bersaglio EGFR/EGFRvIII + B7-H3 (CD276)
I partecipanti i cui tumori soddisfano le soglie di eleggibilità per EGFR (e/o EGFRvIII) e B7-H3 (CD276) riceveranno un prodotto CAR-NK a doppio bersaglio (tandem) che riconosce EGFR/EGFRvIII e B7-H3.
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Cellule CAR-NK a doppio bersaglio (costrutto IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII): Cellule Natural Killer (NK) allogeniche geneticamente modificate per esprimere un recettore chimerico per l'antigene (CAR) progettato per riconoscere antigeni associati al tumore, tra cui IL13Rα2, EGFR e EGFRvIII. Questa strategia multi-bersaglio mira a migliorare il riconoscimento tumorale, ridurre l'escape antigenico e aumentare l'attività citotossica contro popolazioni eterogenee di cellule tumorali. Le cellule CAR-NK ingegnerizzate vengono somministrate tramite somministrazione loco-regionale (ad esempio, intracavitaria o attraverso un reservoir di Ommaya) per ottenere effetti antitumorali mirati, minimizzando al contempo la tossicità sistemica.
Un agente chemioterapico alchilante utilizzato come parte del condizionamento linfodepletivo prima dell'infusione di cellule CAR-NK per migliorare l'espansione, la persistenza e l'attività antitumorale delle cellule.
Un dispositivo (ad es., reservoir di Ommaya) impiantato nel cervello per consentire la somministrazione diretta e ripetuta di cellule CAR-NK o altre terapie nel sito tumorale o nel liquido cerebrospinale, migliorando la somministrazione locale del farmaco e riducendo l'esposizione sistemica.
Un chemioterapico analogo della purina usato nella deplezione linfatica prima della terapia con cellule CAR-NK per potenziare l'espansione, la persistenza e l'attività antitumorale delle cellule infuse.
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Sperimentale: IL13Rα2 + EGFR/EGFRvIII Dual-Target CAR-NK
I partecipanti i cui tumori soddisfano le soglie di eleggibilità per IL13Rα2 e EGFR riceveranno un prodotto CAR-NK a doppia azione (tandem) che riconosce IL13Rα2 e EGFR/EGFRvIII
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Cellule CAR-NK a doppio bersaglio (costrutto IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII): Cellule Natural Killer (NK) allogeniche geneticamente modificate per esprimere un recettore chimerico per l'antigene (CAR) progettato per riconoscere antigeni associati al tumore, tra cui IL13Rα2, EGFR e EGFRvIII. Questa strategia multi-bersaglio mira a migliorare il riconoscimento tumorale, ridurre l'escape antigenico e aumentare l'attività citotossica contro popolazioni eterogenee di cellule tumorali. Le cellule CAR-NK ingegnerizzate vengono somministrate tramite somministrazione loco-regionale (ad esempio, intracavitaria o attraverso un reservoir di Ommaya) per ottenere effetti antitumorali mirati, minimizzando al contempo la tossicità sistemica.
Un agente chemioterapico alchilante utilizzato come parte del condizionamento linfodepletivo prima dell'infusione di cellule CAR-NK per migliorare l'espansione, la persistenza e l'attività antitumorale delle cellule.
Un dispositivo (ad es., reservoir di Ommaya) impiantato nel cervello per consentire la somministrazione diretta e ripetuta di cellule CAR-NK o altre terapie nel sito tumorale o nel liquido cerebrospinale, migliorando la somministrazione locale del farmaco e riducendo l'esposizione sistemica.
Un chemioterapico analogo della purina usato nella deplezione linfatica prima della terapia con cellule CAR-NK per potenziare l'espansione, la persistenza e l'attività antitumorale delle cellule infuse.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Incidenza delle tossicità dose-limitanti (DLT) dopo infusione di CAR-NK (CTCAE v5.0; grading CRS e ICANS).
Lasso di tempo: 28 Giorni
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28 Giorni
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Determinazione della dose raccomandata di fase 2 (RP2D)
Lasso di tempo: 12 mesi
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Determinazione della dose raccomandata di fase 2 (RP2D) se la dose massima tollerata (MTD) per ciascuna coorte definita da biomarcatori è stata stabilita
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12 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri RANO (RC+RP)
Lasso di tempo: 12 mesi
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12 mesi
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Tasso di controllo della malattia (DCR) secondo i criteri RANO
Lasso di tempo: 6 mesi
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6 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie, ghiandolari ed epiteliali
- Astrocitoma
- Neoplasie, Neuroepiteliali
- Tumori neuroectodermici
- Neoplasie, cellule germinali ed embrionali
- Neoplasie, tessuto nervoso
- Glioblastoma
- Glioma
- Prodotti chimici organici
- Idrocarburi
- Senape di fosforamide
- Composti di senape di azoto
- Composti di senape
- Idrocarburi, alogenati
- Fosforamidi
- Composti organofosfori
- Ciclofosfamide
- fludarabina
Altri numeri di identificazione dello studio
- EBNK-GBM-112
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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