Uuteen kohteeseen kohdennetut CAR-NK-solut residivoivaan/progressiiviseen glioblastoomaan ja korkea-asteiseen glioomaan
Ensimmäinen ihmisillä tehtävä vaiheen 1 biomarkkeriohjattu annoksen korotus- ja laajennustutkimus paikallisesti annosteltavista IL13Rα2:een, EGFR/EGFRvIII:een ja/tai B7-H3:een (CD276) kohdistetuista kaksi kohdetta käsittelevistä CAR-NK-soluista aikuispotilailla, joilla on uusiutuva tai etenevä glioblastooma tai korkea-asteinen gliooma
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Perustelut: GBM/HGG on molekyylitasoltaan heterogeeninen ja saattaa välttää yksiantigeeniseen immunoterapiaan kohdistuvan hoidon antigeenikadon tai heterogeenisen antigeeniekspression kautta. Tässä tutkimuksessa arvioidaan kaksoiskohteista CAR-NK-strategiaa, joka tunnistaa kaksi kasvainspesifistä antigeenia, jotka valitaan seuraavista: IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII ja B7-H3 (CD276).
Kohteen arviointi ja kohorttimääritys: Seulonnassa arkistoitua ja/tai tuoretta kasvainkudosta (kliinisesti aiheutetusta resektiosta tai biopsiasta) arvioidaan immunohistokemialla (IHC) IL13Rα2-, EGFR- ja B7-H3-molekyylien osalta, ja molekyylitestauksella (esim. RT-PCR tai NGS) EGFRvIII:lle tarvittaessa. Osallistujat jaetaan yhteen kolmesta biomarkkeripohjaisesta kohortista perustuen kahteen korkeimmalle priorisoituun antigeeniin, jotka ylittävät protokollassa määritellyt raja-arvot. Sisäinen arviointikomitea voi suositella yhden rakenteen priorisointia myöhempää laajennusta varten nouseviin turvallisuus/toteutettavuus/aktiivisuussignaaleihin perustuen.
Siirrännäistuote: Siirrännäistuotteet ovat valmiita allogeenisiä CAR-NK-soluja, jotka tuotetaan standardoidusta NK-solujen lähteestä (esim. iPSC-peräiset NK-solut tai pätevä NK-solujen isäntäsolupankki) ja on geneettisesti muokattu ilmentämään tandem-(kaksoiskohde-)CAR:a. Rakenteet sisältävät sisäänrakennetun turvakytkimen ja voivat sisältää NK-soluja tukevan sytokiinimoduulin (esim. IL-15) parantaakseen pysyvyyttä. Jokaiselle osallistujalle käytettävä tarkka kaksoiskohderakenne riippuu seulonnan antigeeniprofiilista.
Antotapa: CAR-NK-solut annetaan paikallisesti leikkauskaviteetin seinämälle ja/tai kammiojärjestelmään neurokirurgisesti asennetun katetrin/reservuaarin kautta, jotta voidaan maksimoida altistus kasvainkohteessa samalla rajoittaen systeemistä altistusta.
Annoksen nosto ja laajennus: Kukin biomarkkeripohjainen kohortti noudattaa muokattua 3+3 -annoskorotuskaaviota, jossa on enintään kolme annostasoa (esim. 1×10^7, 3×10^7 ja 1×10^8 CAR-NK-solua per infuusio). Annosta rajoittavia toksisuuksia (DLT) arvioidaan ensimmäisten 28 päivän aikana ensimmäisen infuusion jälkeen. Kun kohortin sisällä on tunnistettu RP2D-annos, suoritetaan laajennusvaihe turvallisuuden ja alustavan aktiivisuuden karakterisoimiseksi, mikä voi sallia toistetut infuusiot RP2D-annoksella.
Seuranta: Osallistujia seurataan tiiviisti haittavaikutusten, kuten sytokiinivapautusoireyhtymän (CRS) ja immuuniefektorisoluihin liittyvän neurotoksisuusoireyhtymän (ICANS) varalta. Kasvainvastetta arvioidaan MRI:llä RANO-kriteerien mukaisesti säännöllisin välein. Pitkäaikaisseuranta geenimuokattujen soluterapioiden turvallisuuden varalta suoritetaan soveltuvien ohjeiden mukaisesti.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: shan S Lu, Phd
- Puhelinnumero: +86 13076790030
- Sähköposti: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Opiskelupaikat
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Kiina, 518036
- Rekrytointi
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Zhen J Peng, Phd
- Puhelinnumero: +86 13076790039
- Sähköposti: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Osallistumiskriteerit:<\/p>
- Ikä 18–75 vuotta suostumushetkellä.<\/li>
- Histologisesti vahvistettu glioblastoma (WHO-aste 4) tai diffuusi korkea-asteinen gliooma (WHO-aste 3 tai 4), joka on uusiutunut tai edennyt tavanomaisen hoidon jälkeen.<\/li>
- Suunniteltu kiinisesti aiheellinen kasvainresektio tai stereotaktinen biopsia (tai riittävän arkistoidun kasvainkudoksen saatavuus) antigeenitestausta ja paikallisen katetrin asetusta varten.<\/li>
- Kasvain ilmentää vähintään kahta seuraavista antigeeneistä protokollan määrittämien kynnysarvojen yläpuolella: IL13Rα2, EGFR (villityyppi) ja\/tai EGFRvIII, B7-H3 (CD276).<\/li>
- Karnofskyn suorituskykytilanne (KPS) ≥ 60.<\/li>
- Riittävä elintoiminta (hematologinen, munuais- ja maksatoiminta) protokollan laboratoriokriteerien mukaisesti.<\/li>
- Kyky käydä aivojen MRI-tutkimuksessa kontrastilla (ellei kontraindikaatiota, jolloin vaihtoehtoinen kuvantaminen on sallittu).<\/li>
- Negatiivinen raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille; sitoutuminen tehokkaaseen ehkäisyyn tutkimuksen aikana ja protokollan määrittämän ajan infuusion jälkeen.<\/li>
- Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa tietoon perustuva suostumus.<\/li><\/ul>
Poissulkukriteerit:<\/p>
- Aktiivinen, hallitsematon infektio (mukaan lukien hallitsematon bakteeri-, virus- tai sieni-infektio).<\/li>
- Tunnettu HIV-infektio ja hallitsematon viruskuorma; aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C ja havaittava viruskuorma (ellei protokolla salli).<\/li>
- Kiinisesti merkittävä autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä immunosuppressiota viimeisen 6 kuukauden aikana.<\/li>
- Tarve korkea-annoksisille systeemisille kortikosteroideille (esim. >4 mg\/vrk deksametasoniekvivalenttia) 7 päivän sisällä ennen lymfodepletion\/infuusiota (fysiologinen korvaus sallittu).<\/li>
- Aiemmin saatu geenimuunneltu soluterapia (esim. CAR-T\/CAR-NK) 6 kuukauden sisällä, tai aiempi hoito, joka kohdistuu IL13Rα2, EGFR\/EGFRvIII tai B7-H3 -antigeeneihin, jos jäännössolut voisivat hämmentää turvallisuusarvioita.<\/li>
- Diffuusi leptomeningaalinen sairaus ainoana sairauskohtana, tai anatomia, joka estää turvallisen katetrin asetuksen (ellei protokolla erikseen salli).<\/li>
- Hallitsemattomat epileptiset kohtaukset optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta.<\/li>
- Kiinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (esim. äskettäinen sydäninfarkti, hallitsematon rytmihäiriö), joka lisäisi riskiä lymfodeploation tai infuusioproseduurien yhteydessä.<\/li>
- Raskaana tai imettävä.<\/li>
- Kaikki tila, joka tutkijan arvion mukaan tekisi osallistujasta sopimattoman tutkimukseen tai voisi haitata protokollan noudattamista.<\/li><\/ul>
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: IL13Rα2 + B7-H3 (CD276) Kaksikohde-CAR-NK
Osallistujat, joiden kasvaimet täyttävät kelpoisuuskriteerit IL13Rα2:lle ja B7-H3:lle (CD276), saavat kaksikohdeisen (tandem) CAR-NK-tuotteen, joka tunnistaa IL13Rα2:n ja B7-H3:n.
|
Kaksoiskohteiset CAR-NK-solut (IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII-konstrukti): Allogeeniset luonnolliset tappajasolut (NK-solut), jotka on geneettisesti muokattu ilmentämään kimeeristä antigeenireseptoria (CAR), joka on suunniteltu tunnistamaan kasvainantigeeneja, kuten IL13Rα2, EGFR ja EGFRvIII. Tämä monikohteinen strategia pyrkii parantamaan kasvaimen tunnistusta, vähentämään antigeenin karkaamista ja parantamaan sytotoksista aktiivisuutta heterogeenisiä kasvainsolupopulaatioita vastaan. Muokatut CAR-NK-solut annetaan paikallisen annostelun kautta (esim. ontelonsisäisesti tai Ommaya-reservoaarin kautta) kohdennettujen kasvainten vastaisten vaikutusten saavuttamiseksi systeemisen toksisuuden minimoinnin ohella.
(string)
Aivoihin implantoitu laite (esim. Ommaya-reservuaari), joka mahdollistaa CAR-NK-solujen tai muiden hoitojen suoran, toistuvan annostelun kasvainkohtaan tai aivo-selkäydinnesteeseen, parantaen paikallista lääkkeen annostelua ja vähentäen systeemistä altistusta.
Purinianalogi-kemoterapialääke, jota käytetään lymfodepleetiossa ennen CAR-NK-soluhoitoa parantamaan infusoitujen solujen laajenemista, pysyvyyttä ja kasvainten vastaista aktiivisuutta.
|
|
Kokeellinen: EGFR/EGFRvIII + B7-H3 (CD276) Kaksoiskohteen CAR-NK
Osallistujat, joiden kasvaimet täyttävät EGFR:n (ja/tai EGFRvIII:n) ja B7-H3:n (CD276) kelpoisuuskriteerit, saavat kaksikohdettaisen (tandem) CAR-NK-tuotteen, joka tunnistaa EGFR/EGFRvIII:n ja B7-H3:n.
|
Kaksoiskohteiset CAR-NK-solut (IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII-konstrukti): Allogeeniset luonnolliset tappajasolut (NK-solut), jotka on geneettisesti muokattu ilmentämään kimeeristä antigeenireseptoria (CAR), joka on suunniteltu tunnistamaan kasvainantigeeneja, kuten IL13Rα2, EGFR ja EGFRvIII. Tämä monikohteinen strategia pyrkii parantamaan kasvaimen tunnistusta, vähentämään antigeenin karkaamista ja parantamaan sytotoksista aktiivisuutta heterogeenisiä kasvainsolupopulaatioita vastaan. Muokatut CAR-NK-solut annetaan paikallisen annostelun kautta (esim. ontelonsisäisesti tai Ommaya-reservoaarin kautta) kohdennettujen kasvainten vastaisten vaikutusten saavuttamiseksi systeemisen toksisuuden minimoinnin ohella.
(string)
Aivoihin implantoitu laite (esim. Ommaya-reservuaari), joka mahdollistaa CAR-NK-solujen tai muiden hoitojen suoran, toistuvan annostelun kasvainkohtaan tai aivo-selkäydinnesteeseen, parantaen paikallista lääkkeen annostelua ja vähentäen systeemistä altistusta.
Purinianalogi-kemoterapialääke, jota käytetään lymfodepleetiossa ennen CAR-NK-soluhoitoa parantamaan infusoitujen solujen laajenemista, pysyvyyttä ja kasvainten vastaista aktiivisuutta.
|
|
Kokeellinen: IL13Rα2 + EGFR/EGFRvIII kohdennettu CAR-NK
Osallistujat, joiden kasvaimet täyttävät IL13Rα2:n ja EGFR:n kelpoisuuskriteerit, saavat kaksoiskohdennetun (tandemin) CAR-NK-tuotteen, joka tunnistaa IL13Rα2:n ja EGFR/EGFRvIII:n
|
Kaksoiskohteiset CAR-NK-solut (IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII-konstrukti): Allogeeniset luonnolliset tappajasolut (NK-solut), jotka on geneettisesti muokattu ilmentämään kimeeristä antigeenireseptoria (CAR), joka on suunniteltu tunnistamaan kasvainantigeeneja, kuten IL13Rα2, EGFR ja EGFRvIII. Tämä monikohteinen strategia pyrkii parantamaan kasvaimen tunnistusta, vähentämään antigeenin karkaamista ja parantamaan sytotoksista aktiivisuutta heterogeenisiä kasvainsolupopulaatioita vastaan. Muokatut CAR-NK-solut annetaan paikallisen annostelun kautta (esim. ontelonsisäisesti tai Ommaya-reservoaarin kautta) kohdennettujen kasvainten vastaisten vaikutusten saavuttamiseksi systeemisen toksisuuden minimoinnin ohella.
(string)
Aivoihin implantoitu laite (esim. Ommaya-reservuaari), joka mahdollistaa CAR-NK-solujen tai muiden hoitojen suoran, toistuvan annostelun kasvainkohtaan tai aivo-selkäydinnesteeseen, parantaen paikallista lääkkeen annostelua ja vähentäen systeemistä altistusta.
Purinianalogi-kemoterapialääke, jota käytetään lymfodepleetiossa ennen CAR-NK-soluhoitoa parantamaan infusoitujen solujen laajenemista, pysyvyyttä ja kasvainten vastaista aktiivisuutta.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Dose-limiting toksisuuksien (DLT) ilmaantuvuus CAR-NK-infuusion jälkeen (CTCAE v5.0; CRS- ja ICANS-luokitus).
Aikaikkuna: 28 päivää
|
28 päivää
|
|
|
Vaiheen 2 suositusannoksen (RP2D) määritys
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Määritetään suositeltava vaiheen 2 annos (RP2D), jos suurin siedetty annos (MTD) on määritetty jokaiselle biomarkkeriperusteiselle kohortille
|
12 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Objektiivinen vasteprosentti (ORR) RANO-kriteerein (täydellinen vaste + osittainen vaste)
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
12 kuukautta
|
|
Taastuksenhallinnan aste (DCR) RANO-kriteerien mukaan
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
6 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Astrosytooma
- Neoplasmat, neuroepiteliaaliset
- Neuroektodermaaliset kasvaimet
- Neoplasmat, sukusolut ja alkiot
- Kasvaimet, hermokudos
- Glioblastooma
- Glioma
- Orgaaniset kemikaalit
- Hiilivety
- Fosforamidi -sinapit
- Typpisinappiyhdisteet
- Sinappiyhdisteet
- Hiilivety, halogenoitu
- Fosforamidit
- Organofosforiyhdisteet
- Syklofosfamidi
- fludarabiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- EBNK-GBM-112
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .