Células CAR-NK de doble objetivo para glioblastoma recurrente/progresivo y glioma de alto grado
Estudio de fase 1, primero en humanos, guiado por biomarcadores, de escalada y expansión de dosis de células CAR-NK duales dirigidas regionalmente contra IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII y/o B7-H3 (CD276) en adultos con glioma recurrente o progresivo (glioblastoma o glioma de alto grado)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Fundamento: El GBM/HGG es molecularmente heterogéneo y puede evadir la inmunoterapia de antígeno único mediante pérdida antigénica o expresión antigénica heterogénea. Este estudio evalúa una estrategia de CAR-NK de doble objetivo que puede reconocer dos antígenos asociados a tumores seleccionados entre IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII y B7-H3 (CD276).
Evaluación del objetivo y asignación de cohortes: En la selección, se evaluará el tejido tumoral archivado y/o fresco (de resección o biopsia clínicamente indicada) mediante inmunohistoquímica (IHQ) para IL13Rα2, EGFR y B7-H3, y mediante pruebas moleculares (ej., RT-PCR o NGS) para EGFRvIII cuando corresponda. Los participantes serán asignados a una de tres cohortes definidas por biomarcadores según los dos antígenos de mayor prioridad detectados por encima de los umbrales definidos en el protocolo. Un comité de revisión interno puede recomendar priorizar una construcción para expansión posterior basándose en señales emergentes de seguridad/factibilidad/actividad.
Producto en investigación: Los productos en investigación son células CAR-NK alogénicas listas para usar, fabricadas a partir de una fuente estandarizada de células NK (ej., células NK derivadas de iPSC o un banco calificado de células NK maestras) y modificadas genéticamente para expresar un CAR tándem (doble objetivo). Las construcciones incluyen un interruptor de seguridad incorporado y pueden incluir un módulo de citoquina de soporte NK (ej., IL-15) para mejorar la persistencia. La construcción exacta de doble objetivo utilizada para cada participante depende del perfil antigénico de selección.
Vía de administración: Las células CAR-NK se administrarán locorregionalmente en la pared de la cavidad quirúrgica y/o en el sistema ventricular a través de un catéter/reservorio colocado neuroquirúrgicamente, para maximizar la exposición en el sitio tumoral mientras se limita la exposición sistémica.
Escalada de dosis y expansión: Cada cohorte definida por biomarcadores sigue un esquema modificado de escalada de dosis 3+3 con hasta tres niveles de dosis (ej., 1×10^7, 3×10^7 y 1×10^8 células CAR-NK por infusión). Las toxicidades limitantes de dosis (DLT) se evaluarán durante los primeros 28 días después de la primera infusión. Una vez que se identifique una RP2D dentro de una cohorte, una etapa de expansión caracterizará más a fondo la seguridad y la actividad preliminar y puede permitir infusiones repetidas a la RP2D.
Seguimiento: Los participantes serán monitoreados estrechamente para detectar eventos adversos, incluido el síndrome de liberación de citoquinas (CRS) y el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS).
La respuesta tumoral se evaluará con resonancia magnética utilizando los criterios RANO a intervalos regulares.
El seguimiento a largo plazo para la seguridad de la terapia génica con células modificadas se realizará según la guía aplicable.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: shan S Lu, Phd
- Número de teléfono: +86 13076790030
- Correo electrónico: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Ubicaciones de estudio
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Porcelana, 518036
- Reclutamiento
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Contacto:
- Zhen J Peng, Phd
- Número de teléfono: +86 13076790039
- Correo electrónico: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:<\/p>
- Edad de 18 a 75 años en el momento del consentimiento.<\/li>
- Glioblastoma confirmado histológicamente (grado 4 de la OMS) o glioma difuso de alto grado (grado 3 o 4 de la OMS) recurrente o progresivo después de la terapia estándar.<\/li>
- Resección tumoral planificada clínicamente indicada o biopsia estereotáctica (o disponibilidad de tejido tumoral archivado adecuado) para apoyar las pruebas de antígenos y la colocación de catéter locorregional.<\/li>
- El tumor demuestra expresión de al menos dos de los siguientes antígenos por encima de los umbrales definidos en el protocolo: IL13Rα2, EGFR (tipo salvaje) y\/o EGFRvIII, B7-H3 (CD276).<\/li>
- Índice de Karnofsky (KPS) ≥ 60.<\/li>
- Función orgánica adecuada (hematológica, renal, hepática) según lo definido por los criterios de laboratorio del protocolo.<\/li>
- Capacidad para someterse a resonancia magnética cerebral con contraste (a menos que esté contraindicado y se permita una imagen alternativa).<\/li>
- Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil; acuerdo de usar anticoncepción efectiva durante la participación en el estudio y durante un período definido por el protocolo después de la infusión.<\/li>
- Capacidad para comprender y disposición para firmar el consentimiento informado.<\/li><\/ul>
Criterios de exclusión:<\/p>
- Infección activa no controlada (incluyendo infección bacteriana, viral o fúngica no controlada).<\/li>
- Infección conocida por VIH con carga viral no controlada; hepatitis B o hepatitis C activa con carga viral detectable (a menos que esté permitido según el protocolo).<\/li>
- Enfermedad autoinmune clínicamente significativa que requiera inmunosupresión sistémica en los últimos 6 meses.<\/li>
- Necesidad de corticosteroides sistémicos en dosis altas (p. ej., >4 mg\/día equivalente de dexametasona) dentro de los 7 días anteriores a la linfodepleción\/infusión (se permite el reemplazo fisiológico).<\/li>
- Terapia celular modificada genéticamente previa (p. ej., CAR-T\/CAR-NK previa) en los últimos 6 meses, o terapia previa dirigida a IL13Rα2, EGFR\/EGFRvIII o B7-H3 donde las células modificadas residuales podrían interferir con las evaluaciones de seguridad.<\/li>
- Enfermedad leptomeníngea difusa como único sitio de enfermedad, o anatomía que impida la colocación segura del catéter (a menos que el protocolo lo permita específicamente).<\/li>
- Convulsiones no controladas a pesar de la terapia médica óptima.<\/li>
- Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (p. ej., infarto de miocardio reciente, arritmia no controlada) que aumente el riesgo con los procedimientos de linfodepleción o infusión.<\/li>
- Embarazo o lactancia.<\/li>
- Cualquier condición que, a juicio del investigador, haga al participante no apto para el estudio o pueda interferir con el cumplimiento del protocolo.<\/li><\/ul>
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: CAR-NK de doble diana IL13Rα2 + B7-H3 (CD276)
Los participantes cuyos tumores cumplan con los umbrales de elegibilidad para IL13Rα2 y B7-H3 (CD276) recibirán un producto CAR-NK de doble diana (tándem) que reconozca IL13Rα2 y B7-H3.
|
Células CAR-NK de doble diana (construcción IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII): Células asesinas naturales (NK) alogénicas modificadas genéticamente para expresar un receptor quimérico de antígeno (CAR) diseñado para reconocer antígenos asociados a tumores, incluyendo IL13Rα2, EGFR y EGFRvIII. Esta estrategia de múltiples dianas tiene como objetivo mejorar el reconocimiento tumoral, reducir la evasión antigénica y mejorar la actividad citotóxica contra poblaciones celulares tumorales heterogéneas. Las células CAR-NK modificadas se administran mediante administración locorregional (por ejemplo, intracavitaria o a través de un reservorio de Ommaya) para lograr efectos antitumorales dirigidos y minimizar la toxicidad sistémica.
Un agente de quimioterapia alquilante utilizado como parte del acondicionamiento linfodepletor antes de la infusión de células CAR-NK para mejorar la expansión celular, la persistencia y la actividad antitumoral.
Un dispositivo (p. ej., reservorio Ommaya) implantado en el cerebro para permitir la administración directa y repetida de células CAR-NK u otras terapias en el sitio del tumor o el líquido cefalorraquídeo, mejorando la administración local del fármaco y reduciendo la exposición sistémica.
Un análogo de purina quimioterapéutico utilizado en la linfodepleción previa a la terapia de células CAR-NK para mejorar la expansión, persistencia y actividad antitumoral de las células infundidas.
|
|
Experimental: EGFR/EGFRvIII + B7-H3 (CD276) CAR-NK de Doble Objetivo
Los participantes cuyos tumores cumplan los umbrales de elegibilidad para EGFR (y/o EGFRvIII) y B7-H3 (CD276) recibirán un producto CAR-NK de doble diana (en tándem) que reconozca EGFR/EGFRvIII y B7-H3.
|
Células CAR-NK de doble diana (construcción IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII): Células asesinas naturales (NK) alogénicas modificadas genéticamente para expresar un receptor quimérico de antígeno (CAR) diseñado para reconocer antígenos asociados a tumores, incluyendo IL13Rα2, EGFR y EGFRvIII. Esta estrategia de múltiples dianas tiene como objetivo mejorar el reconocimiento tumoral, reducir la evasión antigénica y mejorar la actividad citotóxica contra poblaciones celulares tumorales heterogéneas. Las células CAR-NK modificadas se administran mediante administración locorregional (por ejemplo, intracavitaria o a través de un reservorio de Ommaya) para lograr efectos antitumorales dirigidos y minimizar la toxicidad sistémica.
Un agente de quimioterapia alquilante utilizado como parte del acondicionamiento linfodepletor antes de la infusión de células CAR-NK para mejorar la expansión celular, la persistencia y la actividad antitumoral.
Un dispositivo (p. ej., reservorio Ommaya) implantado en el cerebro para permitir la administración directa y repetida de células CAR-NK u otras terapias en el sitio del tumor o el líquido cefalorraquídeo, mejorando la administración local del fármaco y reduciendo la exposición sistémica.
Un análogo de purina quimioterapéutico utilizado en la linfodepleción previa a la terapia de células CAR-NK para mejorar la expansión, persistencia y actividad antitumoral de las células infundidas.
|
|
Experimental: CAR-NK de doble objetivo IL13Rα2 + EGFR/EGFRvIII
Participants cuyos tumores cumplan con los umbrales de elegibilidad para IL13Rα2 y EGFR recibirán un producto CAR-NK de doble objetivo (tándem) que reconoce IL13Rα2 y EGFR/EGFRvIII
|
Células CAR-NK de doble diana (construcción IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII): Células asesinas naturales (NK) alogénicas modificadas genéticamente para expresar un receptor quimérico de antígeno (CAR) diseñado para reconocer antígenos asociados a tumores, incluyendo IL13Rα2, EGFR y EGFRvIII. Esta estrategia de múltiples dianas tiene como objetivo mejorar el reconocimiento tumoral, reducir la evasión antigénica y mejorar la actividad citotóxica contra poblaciones celulares tumorales heterogéneas. Las células CAR-NK modificadas se administran mediante administración locorregional (por ejemplo, intracavitaria o a través de un reservorio de Ommaya) para lograr efectos antitumorales dirigidos y minimizar la toxicidad sistémica.
Un agente de quimioterapia alquilante utilizado como parte del acondicionamiento linfodepletor antes de la infusión de células CAR-NK para mejorar la expansión celular, la persistencia y la actividad antitumoral.
Un dispositivo (p. ej., reservorio Ommaya) implantado en el cerebro para permitir la administración directa y repetida de células CAR-NK u otras terapias en el sitio del tumor o el líquido cefalorraquídeo, mejorando la administración local del fármaco y reduciendo la exposición sistémica.
Un análogo de purina quimioterapéutico utilizado en la linfodepleción previa a la terapia de células CAR-NK para mejorar la expansión, persistencia y actividad antitumoral de las células infundidas.
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Incidencia de toxicidades limitantes de dosis (DLT) después de la infusión de CAR-NK (CTCAE v5.0; clasificación de SRC y SICN).
Periodo de tiempo: 28 Días
|
28 Días
|
|
|
Determinación de la dosis recomendada de fase 2 (RP2D)
Periodo de tiempo: 12 meses
|
Determinación de la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) si la dosis máxima tolerada (DMT) para cada cohorte definida por biomarcadores ha sido establecida
|
12 meses
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
|
Tasa de respuesta objetiva (TRO) según criterios RANO (RC+RP)
Periodo de tiempo: 12 meses
|
12 meses
|
|
Tasa de control de la enfermedad (DCR) según los criterios RANO
Periodo de tiempo: 6 meses
|
6 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Astrocitoma
- Neoplasias Neuroepiteliales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Glioblastoma
- Glioma
- Químicos orgánicos
- Hidrocarburos
- Mostaza de fosforamida
- Compuestos de mostaza de nitrógeno
- Compuestos de mostaza
- Hidrocarburos, halogenados
- Fosforamidas
- Compuestos organofosforados
- Ciclofosfamida
- fludarabina
Otros números de identificación del estudio
- EBNK-GBM-112
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .