Dvoutargetové CAR-NK buňky pro recidivující/progresivní glioblastom a vysokostupňový gliom
Studie fáze 1, první u člověka, biomarkerem řízená, s eskalací dávky a expanzí lokoregionálních duálně cílených CAR-NK buněk namířených proti IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII a/nebo B7-H3 (CD276) u dospělých s recidivujícím nebo progresivním glioblastomem nebo vysoce gradovaným gliomem
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Zdůvodnění: GBM/HGG je molekulárně heterogenní a může se vyhýbat imunoterapii zaměřené na jediný antigen ztrátou antigenu nebo jeho heterogenní expresí. Tato studie hodnotí duálně cílenou strategii CAR-NK, která je schopna rozeznávat dva nádorově asociované antigeny vybrané z IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII a B7-H3 (CD276).
Posouzení cílových antigenů a zařazení do kohorty: Při screeningu bude archivní a/nebo čerstvá nádorová tkáň (z klinicky indikované resekce nebo biopsie) hodnocena imunohistochemicky na IL13Rα2, EGFR a B7-H3 a molekulárními testy (např. RT-PCR nebo NGS) na EGFRvIII, pokud je to vhodné. Účastníci budou zařazeni do jedné ze tří kohort definovaných biomarkery na základě dvou antigenů s nejvyšší prioritou detekovaných nad předem definovanými prahovými hodnotami. Interní revizní komise může doporučit upřednostnění jedné konstrukce pro pozdější expanzi na základě vznikajících signálů bezpečnosti/proveditelnosti/aktivity.
Hodnocený produkt: Hodnocenými produkty jsou alogenní CAR-NK buňky z „regálu“ vyrobené ze standardizovaného zdroje NK buněk (např. NK buňky odvozené z iPSC nebo kvalifikované hlavní banky NK buněk) a geneticky modifikované k expresi tandemového (duálně cíleného) CAR. Konstrukty zahrnují vestavěný bezpečnostní spínač a mohou zahrnovat cytokinový modul podporující NK buňky (např. IL-15) pro zvýšení perzistence. Přesná duálně cílená konstrukce použitá pro každého účastníka závisí na profilu antigenů ze screeningu.
Způsob podání: CAR-NK buňky budou podávány lokoregionálně do stěny chirurgické dutiny a/nebo do komorového systému pomocí neurochirurgicky zavedeného katétru/rezervoáru, aby se maximalizovala expozice v místě nádoru a zároveň omezila systémová expozice.
Zvyšování dávky a expanze: Každá kohorta definovaná biomarkery sleduje modifikované schéma zvyšování dávky 3+3 s až třemi dávkovými úrovněmi (např. 1×10^7, 3×10^7 a 1×10^8 CAR-NK buněk na infuzi). Dávkově limitující toxicity (DLT) budou hodnoceny během prvních 28 dnů po první infuzi. Po identifikaci RP2D v rámci kohorty bude následovat expanzní fáze, která dále charakterizuje bezpečnost a předběžnou aktivitu a může umožnit opakované infuze v RP2D.
Sledování: Účastníci budou pečlivě monitorováni z hlediska nežádoucích příhod včetně syndromu uvolnění cytokinů (CRS) a neurotoxického syndromu asociovaného s imunitními efektorovými buňkami (ICANS).
Odpověď nádoru bude hodnocena MRI pomocí kritérií RANO v pravidelných intervalech.
Dlouhodobé sledování pro bezpečnost genové modifikované buněčné terapie bude prováděno v souladu s platnými pokyny.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: shan S Lu, Phd
- Telefonní číslo: +86 13076790030
- E-mail: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Studijní místa
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Čína, 518036
- Nábor
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Kontakt:
- Zhen J Peng, Phd
- Telefonní číslo: +86 13076790039
- E-mail: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk 18 až 75 let v době udělení souhlasu.
- Histologicky potvrzený glioblastom (WHO stupeň 4) nebo difuzní vysoce maligní gliom (WHO stupeň 3 nebo 4), který recidivuje nebo progredoval po standardní terapii.
- Plánovaná klinicky indikovaná resekce tumoru nebo stereotaktická biopsie (nebo dostupnost dostatečného archivovaného nádorové tkáně) pro testování antigenů a zavedení lokoregionálního katétru.
- Tumor exprimuje alespoň dva z následujících antigenů nad prahy definovanými protokolem: IL13Rα2, EGFR (divoký typ) a/nebo EGFRvIII, B7-H3 (CD276).
- Karnofsky performance status (KPS) ≥ 60.
- Adekvátní orgánová funkce (hematologická, renální, jaterní) podle laboratorních kritérií protokolu.
- Schopnost podstoupit MRI mozku s kontrastem (pokud není kontraindikováno a je povolena alternativní zobrazení).
- Negativní těhotenský test u žen ve fertilním věku; souhlas s používáním účinné antikoncepce během účasti ve studii a po dobu definovanou protokolem po infuzi.
- Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas.
Kritéria pro vyloučení:
- Aktivní, nekontrolovaná infekce (včetně nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce).
- Známá infekce HIV s nekontrolovanou virovou náloží; aktivní hepatitida B nebo hepatitida C s detekovatelnou virovou náloží (pokud není povoleno protokolem).
- Klinicky významné autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresi v posledních 6 měsících.
- Potřeba vysokých dávek systémových kortikosteroidů (např. >4 mg/den ekvivalentu dexamethasonu) do 7 dnů před lymfodeplecí/infuzí (fyziologická náhrada je povolena).
- Předchozí genově modifikovaná buněčná terapie (např. dřívější CAR-T/CAR-NK) do 6 měsíců, nebo předchozí terapie cílená na IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII nebo B7-H3, kde by reziduální modifikované buňky mohly ovlivnit hodnocení bezpečnosti.
- Difuzní leptomeningeální onemocnění jako jediné místo onemocnění, nebo anatomie znemožňující bezpečné zavedení katétru (pokud není protokolem výslovně povoleno).
- Nekontrolované záchvaty i přes optimální medikamentózní léčbu.
- Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. nedávný infarkt myokardu, nekontrolovaná arytmie), které by zvýšilo riziko při lymfodeplecí nebo infuzních postupech.
- Těhotenství nebo kojení.
- Jakýkoliv stav, který by podle názoru zkoušejícího činil účastníka nevhodným pro studii nebo by mohl narušit dodržování protokolu.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: IL13Rα2 + B7-H3 (CD276) duálně cílené CAR-NK
Účastníci, jejichž nádory splňují prahové hodnoty způsobilosti pro IL13Rα2 a B7-H3 (CD276), obdrží duálně cílený (tandemní) CAR-NK produkt rozpoznávající IL13Rα2 a B7-H3.
|
Dual-target CAR-NK buňky (IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII konstrukt): Alogenní přirozené zabíječské (NK) buňky geneticky upravené tak, aby exprimovaly chimérický antigenní receptor (CAR) navržený k rozpoznávání nádorově asociovaných antigenů, včetně IL13Rα2, EGFR a EGFRvIII. Tato multi-cílová strategie má za cíl zvýšit rozpoznávání nádorů, snížit únik antigenů a zlepšit cytotoxickou aktivitu proti heterogenním populacím nádorových buněk. Upravené CAR-NK buňky jsou podávány lokoregionálně (např. intracavitárně nebo prostřednictvím Ommayova rezervoáru) k dosažení cílených protinádorových účinků při minimalizaci systémové toxicity.
Alkylační chemoterapeutické činidlo používané jako součást lymfodepleční kondice před infuzí CAR-NK buněk pro zvýšení expanze buněk, perzistence a protinádorové aktivity.
Zařízení (např. Ommaya rezervoár) implantované do mozku pro umožnění přímého, opakovaného podání CAR-NK buněk nebo jiných terapií do místa nádoru nebo mozkomíšního moku, které zlepšuje lokální dodávku léčiva a snižuje systémovou expozici.
Purinové analogní chemoterapeutikum používané při lymfodepleci před terapií CAR-NK buněkami ke zvýšení expanze, perzistence a protinádorové aktivity podaných buněk.
|
|
Experimentální: EGFR/EGFRvIII + B7-H3 (CD276) duálně cílený CAR-NK
Účastníci, jejichž nádory splňují prahové hodnoty způsobilosti pro EGFR (a/nebo EGFRvIII) a B7-H3 (CD276), obdrží duálně cílený (tandemní) CAR-NK produkt rozpoznávající EGFR/EGFRvIII a B7-H3.
|
Dual-target CAR-NK buňky (IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII konstrukt): Alogenní přirozené zabíječské (NK) buňky geneticky upravené tak, aby exprimovaly chimérický antigenní receptor (CAR) navržený k rozpoznávání nádorově asociovaných antigenů, včetně IL13Rα2, EGFR a EGFRvIII. Tato multi-cílová strategie má za cíl zvýšit rozpoznávání nádorů, snížit únik antigenů a zlepšit cytotoxickou aktivitu proti heterogenním populacím nádorových buněk. Upravené CAR-NK buňky jsou podávány lokoregionálně (např. intracavitárně nebo prostřednictvím Ommayova rezervoáru) k dosažení cílených protinádorových účinků při minimalizaci systémové toxicity.
Alkylační chemoterapeutické činidlo používané jako součást lymfodepleční kondice před infuzí CAR-NK buněk pro zvýšení expanze buněk, perzistence a protinádorové aktivity.
Zařízení (např. Ommaya rezervoár) implantované do mozku pro umožnění přímého, opakovaného podání CAR-NK buněk nebo jiných terapií do místa nádoru nebo mozkomíšního moku, které zlepšuje lokální dodávku léčiva a snižuje systémovou expozici.
Purinové analogní chemoterapeutikum používané při lymfodepleci před terapií CAR-NK buněkami ke zvýšení expanze, perzistence a protinádorové aktivity podaných buněk.
|
|
Experimentální: IL13Rα2 + EGFR/EGFRvIII duálně cílená CAR-NK
Účastníci, jejichž nádory splňují prahové hodnoty způsobilosti pro IL13Rα2 a EGFR, obdrží duálně cílený (tandemový) produkt CAR-NK rozpoznávající IL13Rα2 a EGFR/EGFRvIII
|
Dual-target CAR-NK buňky (IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII konstrukt): Alogenní přirozené zabíječské (NK) buňky geneticky upravené tak, aby exprimovaly chimérický antigenní receptor (CAR) navržený k rozpoznávání nádorově asociovaných antigenů, včetně IL13Rα2, EGFR a EGFRvIII. Tato multi-cílová strategie má za cíl zvýšit rozpoznávání nádorů, snížit únik antigenů a zlepšit cytotoxickou aktivitu proti heterogenním populacím nádorových buněk. Upravené CAR-NK buňky jsou podávány lokoregionálně (např. intracavitárně nebo prostřednictvím Ommayova rezervoáru) k dosažení cílených protinádorových účinků při minimalizaci systémové toxicity.
Alkylační chemoterapeutické činidlo používané jako součást lymfodepleční kondice před infuzí CAR-NK buněk pro zvýšení expanze buněk, perzistence a protinádorové aktivity.
Zařízení (např. Ommaya rezervoár) implantované do mozku pro umožnění přímého, opakovaného podání CAR-NK buněk nebo jiných terapií do místa nádoru nebo mozkomíšního moku, které zlepšuje lokální dodávku léčiva a snižuje systémovou expozici.
Purinové analogní chemoterapeutikum používané při lymfodepleci před terapií CAR-NK buněkami ke zvýšení expanze, perzistence a protinádorové aktivity podaných buněk.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Výskyt toxicit omezujících dávku (DLT) po infuzi CAR-NK (CTCAE v5.0; hodnocení CRS a ICANS).
Časové okno: 28 dnů
|
28 dnů
|
|
|
Stanovení doporučené dávky pro fázi 2 (RP2D)
Časové okno: 12 měsíců
|
Stanovení doporučené dávky pro fázi 2 (RP2D), pokud byla stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD) pro každou kohortu definovanou biomarkery
|
12 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Míra objektivní odpovědi (ORR) dle kritérií RANO (CR+PR)
Časové okno: 12 měsíců
|
12 měsíců
|
|
Míra kontroly onemocnění (DCR) dle kritérií RANO
Časové okno: 6 měsíců
|
6 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary, žlázové a epiteliální
- Astrocytom
- Novotvary, neuroepiteliální
- Neuroektodermální nádory
- Novotvary, zárodečné buňky a embryonální
- Novotvary, nervová tkáň
- Glioblastom
- Gliom
- Organické chemikálie
- Uhlovodíky
- Fosforamidové hořčice
- Sloučeniny hořčice dusíku
- Hořčičné sloučeniny
- Uhlovodíky, halogenované
- Fosforamidy
- Organofosforové sloučeniny
- Cyklofosfamid
- Fludarabine
Další identifikační čísla studie
- EBNK-GBM-112
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .