Células CAR-NK de Duplo Alvo para Glioblastoma Recorrente/Progressivo e Glioma de Alto Grau
Um Estudo de Fase 1, Primeiro em Humanos, Guiado por Biomarcadores, de Escalonamento de Dose e Expansão de Células CAR-NK de Direcionamento Duplo Locorregional Dirigidas Contra IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII, e/ou B7-H3 (CD276) em Adultos com Glioblastoma Recorrente ou Progressivo ou Glioma de Alto Grau
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Fundamentação: GBM/HGG é molecularmente heterogêneo e pode evadir uma imunoterapia de antígeno único através da perda de antígeno ou expressão antigênica heterogênea. Este estudo avalia uma estratégia CAR-NK de alvo duplo que pode reconhecer dois antígenos associados a tumores selecionados entre IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII e B7-H3 (CD276).
Avaliação do alvo e atribuição de coortes: no rastreio, será avaliado tecido tumoral arquivado e/ou fresco (de ressecção ou biópsia clinicamente indicada) por imuno-histoquímica (IHC) para IL13Rα2, EGFR e B7-H3, e por teste molecular (ex.: RT-PCR ou NGS) para EGFRvIII quando aplicável. Os participantes serão atribuídos a uma de três coortes definidas por biomarcador com base nos dois antígenos de maior prioridade detetados acima dos limites definidos pelo protocolo. Um comité de revisão interno pode recomendar a priorização de um constructo para expansão posterior com base em sinais emergentes de segurança/viabilidade/atividade.
Produto experimental: Os produtos experimentais são células CAR-NK alogénicas pré-fabricadas, fabricadas a partir de uma fonte padronizada de células NK (ex.: células NK derivadas de iPSC ou um banco de células mestre NK qualificado) e geneticamente modificadas para expressar um CAR tandem (de alvo duplo). Os constructos incluem um interruptor de segurança integrado e podem incluir um módulo de citocina de suporte NK (ex.: IL-15) para melhorar a persistência. O constructo exato de alvo duplo usado para cada participante depende do perfil antigénico de rastreio.
Via de administração: As células CAR-NK serão administradas locorregionalmente na parede da cavidade cirúrgica e/ou no sistema ventricular através de um cateter/reservatório colocado neurocirurgicamente, para maximizar a exposição no local do tumor enquanto se limita a exposição sistémica.
Escalonamento e expansão da dose: Cada coorte definida por biomarcador segue um esquema de escalonamento de dose modificado 3+3 com até três níveis de dose (ex.: 1×10^7, 3×10^7 e 1×10^8 células CAR-NK por infusão). As toxicidades limitantes de dose (DLTs) serão avaliadas durante os primeiros 28 dias após a primeira infusão. Após a identificação de uma RP2D dentro de uma coorte, uma fase de expansão caracterizará melhor a segurança e a atividade preliminar e pode permitir infusões repetidas na RP2D.
Acompanhamento: Os participantes serão monitorizados de perto quanto a eventos adversos, incluindo síndrome de libertação de citocinas (CRS) e síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (ICANS). A resposta tumoral será avaliada com RM usando os critérios RANO em intervalos regulares. O acompanhamento de longo prazo para segurança da terapia com células modificadas geneticamente será conduzido de acordo com a orientação aplicável.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: shan S Lu, Phd
- Número de telefone: +86 13076790030
- E-mail: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Locais de estudo
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Guangdong
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Shenzhen, Guangdong, China, 518036
- Recrutamento
- Peking University Shenzhen Hospital
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Contato:
- Zhen J Peng, Phd
- Número de telefone: +86 13076790039
- E-mail: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Idade entre 18 e 75 anos no momento do consentimento.
- Glioblastoma confirmado histologicamente (OMS grau 4) ou glioma difuso de alto grau (OMS grau 3 ou 4) que seja recorrente ou progressivo após terapia padrão.
- Ressecção tumoral planeada clinicamente indicada ou biópsia estereotáxica (ou disponibilidade de tecido tumoral arquivado adequado) para suportar testes de antigénio e colocação de cateter locorregional.
- O tumor demonstra expressão de pelo menos dois dos seguintes antigénios acima dos limiares definidos no protocolo: IL13Rα2, EGFR (tipo selvagem) e/ou EGFRvIII, B7-H3 (CD276).
- Índice de Desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 60.
- Função orgânica adequada (hematológica, renal, hepática) conforme definido pelos critérios laboratoriais do protocolo.
- Capacidade de realizar RM cerebral com contraste (a menos que contraindicado e imagens alternativas sejam permitidas).
- Teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar; acordo para utilizar contraceção eficaz durante a participação no estudo e por um período definido no protocolo após a infusão.
- Capacidade para compreender e vontade de assinar o consentimento informado.
Critérios de Exclusão:
- Infeção ativa e não controlada (incluindo infeção bacteriana, viral ou fúngica não controlada).
- Infeção por VIH conhecida com carga viral não controlada; hepatite B ativa ou hepatite C com carga viral detetável (a menos que permitido pelo protocolo).
- Doença autoimune clinicamente significativa que requeira imunossupressão sistémica nos últimos 6 meses.
- Necessidade de corticosteroides sistémicos em altas doses (por exemplo, >4 mg/dia de equivalente de dexametasona) nos 7 dias anteriores à depleção linfocitária/infusão (reposição fisiológica permitida).
- Terapia celular geneticamente modificada prévia (por exemplo, CAR-T/CAR-NK anterior) nos 6 meses, ou terapia anterior direcionada a IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII ou B7-H3 onde células modificadas residuais possam confundir as avaliações de segurança.
- Doença leptomeníngea difusa como único local da doença, ou anatomia que impeça a colocação segura do cateter (a menos que especificamente permitido pelo protocolo).
- Convulsões não controladas apesar de terapia médica ideal.
- Doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, enfarte do miocárdio recente, arritmia não controlada) que aumente o risco com a depleção linfocitária ou procedimentos de infusão.
- Grávida ou a amamentar.
- Qualquer condição que, no julgamento do investigador, torne o participante impróprio para o estudo ou possa interferir com a adesão ao protocolo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: IL13Rα2 + B7-H3 (CD276) Células NK CAR de Duplo Alvo
Os participantes cujos tumores satisfaçam os limiares de elegibilidade para IL13Rα2 e B7-H3 (CD276) receberão um produto CAR-NK de duplo alvo (em tandem) que reconhece IL13Rα2 e B7-H3.
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Células CAR-NK de duplo alvo (constructo IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII): Células assassinas naturais (NK) alogénicas geneticamente modificadas para expressar um recetor de antigénio quimérico (CAR) concebido para reconhecer antigénios associados a tumores, incluindo IL13Rα2, EGFR e EGFRvIII. Esta estratégia de múltiplos alvos visa melhorar o reconhecimento tumoral, reduzir a fuga antigénica e aumentar a atividade citotóxica contra populações celulares tumorais heterogéneas. As células CAR-NK modificadas são administradas por administração locorregional (por exemplo, intracavitária ou através de um reservatório de Ommaya) para obter efeitos antitumorais direcionados, minimizando a toxicidade sistémica.
Um agente quimioterapêutico alquilante utilizado como parte do condicionamento linfodepletor antes da infusão de células CAR-NK para melhorar a expansão celular, persistência e atividade antitumoral.
Um dispositivo (e.g., reservatório de Ommaya) implantado no cérebro para permitir a administração direta e repetida de células CAR-NK ou outras terapias no local do tumor ou no líquido cefalorraquidiano, melhorando a administração local do fármaco e reduzindo a exposição sistémica.
Um quimioterápico análogo de purina utilizado na depleção linfocitária antes da terapia com células CAR-NK para melhorar a expansão, persistência e atividade antitumoral das células infundidas.
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Experimental: EGFR/EGFRvIII + B7-H3 (CD276) Células NK com CAR de Duplo Alvo
Os participantes cujos tumores cumpram os limiares de elegibilidade para EGFR (e/ou EGFRvIII) e B7-H3 (CD276) receberão um produto CAR-NK de duplo alvo (tandem) que reconhece EGFR/EGFRvIII e B7-H3.
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Células CAR-NK de duplo alvo (constructo IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII): Células assassinas naturais (NK) alogénicas geneticamente modificadas para expressar um recetor de antigénio quimérico (CAR) concebido para reconhecer antigénios associados a tumores, incluindo IL13Rα2, EGFR e EGFRvIII. Esta estratégia de múltiplos alvos visa melhorar o reconhecimento tumoral, reduzir a fuga antigénica e aumentar a atividade citotóxica contra populações celulares tumorais heterogéneas. As células CAR-NK modificadas são administradas por administração locorregional (por exemplo, intracavitária ou através de um reservatório de Ommaya) para obter efeitos antitumorais direcionados, minimizando a toxicidade sistémica.
Um agente quimioterapêutico alquilante utilizado como parte do condicionamento linfodepletor antes da infusão de células CAR-NK para melhorar a expansão celular, persistência e atividade antitumoral.
Um dispositivo (e.g., reservatório de Ommaya) implantado no cérebro para permitir a administração direta e repetida de células CAR-NK ou outras terapias no local do tumor ou no líquido cefalorraquidiano, melhorando a administração local do fármaco e reduzindo a exposição sistémica.
Um quimioterápico análogo de purina utilizado na depleção linfocitária antes da terapia com células CAR-NK para melhorar a expansão, persistência e atividade antitumoral das células infundidas.
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Experimental: CAR-NK de Duplo-Alvo IL13Rα2 + EGFR/EGFRvIII
Os participantes cujos tumores satisfaçam os limiares de elegibilidade para IL13Rα2 e EGFR receberão um produto CAR-NK de duplo alvo (tandem) que reconhece IL13Rα2 e EGFR/EGFRvIII
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Células CAR-NK de duplo alvo (constructo IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII): Células assassinas naturais (NK) alogénicas geneticamente modificadas para expressar um recetor de antigénio quimérico (CAR) concebido para reconhecer antigénios associados a tumores, incluindo IL13Rα2, EGFR e EGFRvIII. Esta estratégia de múltiplos alvos visa melhorar o reconhecimento tumoral, reduzir a fuga antigénica e aumentar a atividade citotóxica contra populações celulares tumorais heterogéneas. As células CAR-NK modificadas são administradas por administração locorregional (por exemplo, intracavitária ou através de um reservatório de Ommaya) para obter efeitos antitumorais direcionados, minimizando a toxicidade sistémica.
Um agente quimioterapêutico alquilante utilizado como parte do condicionamento linfodepletor antes da infusão de células CAR-NK para melhorar a expansão celular, persistência e atividade antitumoral.
Um dispositivo (e.g., reservatório de Ommaya) implantado no cérebro para permitir a administração direta e repetida de células CAR-NK ou outras terapias no local do tumor ou no líquido cefalorraquidiano, melhorando a administração local do fármaco e reduzindo a exposição sistémica.
Um quimioterápico análogo de purina utilizado na depleção linfocitária antes da terapia com células CAR-NK para melhorar a expansão, persistência e atividade antitumoral das células infundidas.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Incidência de toxicidades limitantes de dose (DLTs) após infusão de CAR-NK (CTCAE v5.0; classificação de CRS e ICANS).
Prazo: 28 Dias
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28 Dias
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Determinação da dose recomendada para a fase 2 (RP2D)
Prazo: 12 meses
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Determinação da dose recomendada de fase 2 (RP2D) se a dose máxima tolerada (DMT) para cada coorte definida por biomarcador tiver sido estabelecida
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12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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Taxa de resposta objetiva (ORR) pelos critérios RANO (RC+RP)
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Taxa de controle da doença (DCR) pelos critérios RANO
Prazo: 6 meses
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Astrocitoma
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Glioblastoma
- Glioma
- Produtos químicos orgânicos
- Hidrocarbonetos
- Mustarazas de fosforamida
- Compostos de mostarda de nitrogênio
- Compostos de mostarda
- Hidrocarbonetos, halogenados
- Fosforamidas
- Compostos organofosforos
- Ciclofosfamida
- fludarabina
Outros números de identificação do estudo
- EBNK-GBM-112
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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