재발성/진행성 교모세포종 및 고등급 신경교종에 대한 이중 표적 CAR-NK 세포
1상, 최초 인체 대상, 바이오마커-가이드, 용량-증량 및 확장 연구: 재발성 또는 진행성 교모세포종 또는 고등급 신경교종 성인 환자에서 IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII 및/또는 B7-H3(CD276)을 표적으로 하는 국소 지역 이중 표적 CAR-NK 세포의<em> 평가
성인 재발성 또는 진행성 교모세포종(GBM) 또는 기타 고등급 신경교종(HGG) 환자에서 이중 표적 키메라 항원 수용체 자연 살해(CAR-NK) 세포의 국소 부위 투여를 평가하는 최초 인체 대상 1상 임상시험 기록 예시.
참가자는 IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII 및 B7-H3 (CD276)에 대한 종양 항원 프로파일링을 받게 됩니다.
이 평가에 따라 각 참가자는 항원 탈출 위험을 줄이기 위해 가장 적합한 이중 표적 CAR 구축물을 받게 됩니다.
연구 개요
상태
상세 설명
근거: GBM/HGG는 분자적으로 이질적이며, 항원 소실 또는 이질적 항원 발현을 통해 단일 항원 면역요법을 회피할 수 있습니다. 본 연구는 IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII 및 B7-H3(CD276) 중에서 선별된 두 종양 관련 항원을 인식할 수 있는 이중 표적 CAR-NK 전략을 평가합니다.
표적 평가 및 코호트 배정: 선별 시, 임상적으로 적응된 절제 또는 생검으로 얻은 보관 및/또는 신선 종양 조직을 면역조직화학(IHC)으로 IL13Rα2, EGFR 및 B7-H3를 평가하고, 해당되는 경우 분자 검사(예: RT-PCR 또는 NGS)로 EGFRvIII를 평가합니다. 참가자는 프로토콜에 정의된 역치 이상으로 검출된 가장 높은 우선순위의 두 항원에 기반하여 세 가지 바이오마커 정의 코호트 중 하나에 배정됩니다. 내부 검토 위원회는 안전성/실현 가능성/활성 신호에 따라 추후 확장을 위해 하나의 작제물을 우선시하도록 권고할 수 있습니다.
연구 제품: 연구 제품은 표준화된 NK 세포 공급원(예: iPSC 유래 NK 세포 또는 적격 NK 마스터 세포 은행)에서 제조되고, 이중 표적 CAR을 발현하도록 유전자 변형된 기성품 동종 이계 CAR-NK 세포입니다. 작제물에는 내장 안전 스위치가 포함되며, 지속성을 높이기 위해 NK 지원 사이토카인 모듈(예: IL-15)을 포함할 수 있습니다. 각 참가자에게 사용되는 정확한 이중 표적 작제물은 선별 항원 프로파일에 따라 달라집니다.
투여 경로: CAR-NK 세포는 신경외과적으로 배치된 카테터/저수지를 통해 수술 공동 벽 및/또는 뇌실계에 국소적으로 전달되어, 전신 노출을 제한하면서 종양 부위에서의 노출을 극대화합니다.
용량 증량 및 확장: 각 바이오마커 정의 코호트는 최대 3개의 용량 수준(예: 주입당 1×10^7, 3×10^7 및 1×10^8 CAR-NK 세포)으로 수정된 3+3 용량 증량 스키마를 따릅니다. 용량 제한 독성(DLT)은 첫 주입 후 첫 28일 동안 평가됩니다. 코호트 내에서 권장 2상 용량(RP2D)이 확인되면, 확장 단계에서 안전성과 예비 활성을 추가로 특성화하고 RP2D에서 반복 주입을 허용할 수 있습니다.
추적 관찰: 참가자는 사이토카인 방출 증후군(CRS) 및 면역 이펙터 세포 연관 신경독성 증후군(ICANS)을 포함한 이상 반응에 대해 면밀히 모니터링됩니다. 종양 반응은 정기적으로 RANO 기준을 사용한 MRI로 평가됩니다.
유전자 변형 세포 치료제 안전성에 대한 장기 추적 관찰은 해당 지침에 따라 수행됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: shan S Lu, Phd
- 전화번호: +86 13076790030
- 이메일: Seni-Lu@beijing-biotech.com
연구 장소
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Guangdong
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Shenzhen, Guangdong, 중국, 518036
- 모병
- Peking University Shenzhen Hospital
-
연락하다:
- Zhen J Peng, Phd
- 전화번호: +86 13076790039
- 이메일: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 동의 시점에 만 18세 이상 75세 이하.
- 표준 치료 이후 재발 또는 진행된 조직학적으로 확인된 교모세포종(WHO 4등급) 또는 미만성 고등급 신경교종(WHO 3등급 또는 4등급).
- 항원 검사 및 국소 부위 카테터 배치를 지원하기 위해 임상적으로 지시된 종양 절제술 또는 정위 생검(또는 적절한 보관 종양 조직의 가용성)이 계획됨.
- 종양이 프로토콜에서 정의한 역치 이상으로 다음 항원 중 최소 2개를 발현함: IL13Rα2, EGFR(야생형) 및/또는 EGFRvIII, B7-H3(CD276).
- Karnofsky 수행 상태(KPS) ≥ 60.
- 프로토콜 실험실 기준에 정의된 적절한 장기 기능(혈액학적, 신장, 간).
- 조영제를 사용한 뇌 MRI 촬영 가능(금기 사항이 아닌 경우, 대체 영상이 허용됨).
- 가임 여성의 경우 임신 검사 음성; 연구 참여 기간 및 주입 후 프로토콜 정의 기간 동안 효과적인 피임법 사용에 동의.
- 정보에 입각한 동의를 이해하고 서명할 의지와 능력.
제외 기준:
- 활동성, 조절되지 않는 감염(조절되지 않는 세균, 바이러스 또는 곰팡이 감염 포함).
- 알려진 HIV 감염 중 통제되지 않는 바이러스 부하; 활동성 B형 간염 또는 C형 간염으로 검출 가능한 바이러스 부하(프로토콜에 따라 허용되지 않는 한).
- 임상적으로 유의한 자가면역 질환으로 지난 6개월 이내에 전신 면역억제제 치료가 필요함.
- 림프고갈/주입 7일 이내에 고용량 전신 코르티코스테로이드(예: >4 mg/일 덱사메타손 등가) 필요(생리적 대체는 허용됨).
- 6개월 이내에 유전자 변형 세포 치료(예: 이전 CAR-T/CAR-NK) 이력, 또는 잔여 조작 세포가 안전성 평가를 혼란시킬 수 있는 IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII 또는 B7-H3 표적 치료 이력.
- 미만성 연수막 질환이 유일한 질환 부위이거나 안전한 카테터 배치를 방해하는 해부학적 구조(프로토콜에 특별히 허용되지 않는 한).
- 최적의 약물 치료에도 불구하고 조절되지 않는 발작.
- 임상적으로 유의한 심혈관 질환(예: 최근 심근경색, 조절되지 않는 부정맥)으로 림프고갈 또는 주입 절차의 위험을 증가시킬 수 있음.
- 임신 중 또는 수유 중.
- 조사자의 판단에 따라 참여자가 연구에 부적합하게 만들거나 프로토콜 준수를 방해할 수 있는 모든 상태.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: IL13Rα2 + B7-H3 (CD276) 이중표적 CAR-NK
IL13Rα2 및 B7-H3(CD276)에 대한 적격 기준을 충족하는 종양을 가진 참가자는 IL13Rα2와 B7-H3을 인식하는 이중 표적(탠덤) CAR-NK 제품을 투여받게 됩니다.
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이중 표적 CAR-NK 세포(IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII 구조): 동종 자연 살해(NK) 세포는 IL13Rα2, EGFR 및 EGFRvIII를 포함한 종양 관련 항원을 인식하도록 설계된 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 유전자 조작되었습니다. 이 다중 표적 전략은 종양 인식을 강화하고, 항원 탈출을 줄이며, 이질적인 종양 세포 집단에 대한 세포독성 활성을 향상시키는 것을 목표로 합니다. 조작된 CAR-NK 세포는 국소 전달(예: 체강 내 또는 Ommaya 저장소를 통해)을 통해 투여되어 표적 항종양 효과를 달성하면서 전신 독성을 최소화합니다.
림프를 고갈시키는 전처치 요법의 일환으로, CAR-NK 세포 주입 전에 사용되어 세포 증식, 지속성 및 항종양 활성을 향상시키는 알킬화 화학요법제입니다.
뇌에 이식되는 장치(예: Ommaya 저장소)로, CAR-NK 세포 또는 기타 치료제를 종양 부위나 뇌척수액에 직접 반복 투여하여 국소 약물 전달을 개선하고 전신 노출을 줄이는 역할을 합니다.
CAR-NK 세포 치료 전 림프구 고갈에 사용되는 퓨린 유사체 화학요법으로, 주입된 세포의 증식, 지속성 및 항종양 활성을 향상시킵니다.
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실험적: EGFR/EGFRvIII + B7-H3 (CD276) 이중 표적 CAR-NK
EGFR(및/또는 EGFRvIII) 및 B7-H3(CD276)에 대한 적격 기준을 충족하는 종양을 가진 참가자는 EGFR/EGFRvIII와 B7-H3을 인식하는 이중 표적(탠덤) CAR-NK 제품을 투여받게 됩니다.
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이중 표적 CAR-NK 세포(IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII 구조): 동종 자연 살해(NK) 세포는 IL13Rα2, EGFR 및 EGFRvIII를 포함한 종양 관련 항원을 인식하도록 설계된 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 유전자 조작되었습니다. 이 다중 표적 전략은 종양 인식을 강화하고, 항원 탈출을 줄이며, 이질적인 종양 세포 집단에 대한 세포독성 활성을 향상시키는 것을 목표로 합니다. 조작된 CAR-NK 세포는 국소 전달(예: 체강 내 또는 Ommaya 저장소를 통해)을 통해 투여되어 표적 항종양 효과를 달성하면서 전신 독성을 최소화합니다.
림프를 고갈시키는 전처치 요법의 일환으로, CAR-NK 세포 주입 전에 사용되어 세포 증식, 지속성 및 항종양 활성을 향상시키는 알킬화 화학요법제입니다.
뇌에 이식되는 장치(예: Ommaya 저장소)로, CAR-NK 세포 또는 기타 치료제를 종양 부위나 뇌척수액에 직접 반복 투여하여 국소 약물 전달을 개선하고 전신 노출을 줄이는 역할을 합니다.
CAR-NK 세포 치료 전 림프구 고갈에 사용되는 퓨린 유사체 화학요법으로, 주입된 세포의 증식, 지속성 및 항종양 활성을 향상시킵니다.
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실험적: IL13Rα2 + EGFR/EGFRvIII 이중 표적 CAR-NK
종양이 IL13Rα2 및 EGFR에 대한 적격 기준을 충족하는 참가자는 IL13Rα2 및 EGFR/EGFRvIII를 인식하는 이중 표적(tandem) CAR-NK 제품을 받게 됩니다.
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이중 표적 CAR-NK 세포(IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII 구조): 동종 자연 살해(NK) 세포는 IL13Rα2, EGFR 및 EGFRvIII를 포함한 종양 관련 항원을 인식하도록 설계된 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 유전자 조작되었습니다. 이 다중 표적 전략은 종양 인식을 강화하고, 항원 탈출을 줄이며, 이질적인 종양 세포 집단에 대한 세포독성 활성을 향상시키는 것을 목표로 합니다. 조작된 CAR-NK 세포는 국소 전달(예: 체강 내 또는 Ommaya 저장소를 통해)을 통해 투여되어 표적 항종양 효과를 달성하면서 전신 독성을 최소화합니다.
림프를 고갈시키는 전처치 요법의 일환으로, CAR-NK 세포 주입 전에 사용되어 세포 증식, 지속성 및 항종양 활성을 향상시키는 알킬화 화학요법제입니다.
뇌에 이식되는 장치(예: Ommaya 저장소)로, CAR-NK 세포 또는 기타 치료제를 종양 부위나 뇌척수액에 직접 반복 투여하여 국소 약물 전달을 개선하고 전신 노출을 줄이는 역할을 합니다.
CAR-NK 세포 치료 전 림프구 고갈에 사용되는 퓨린 유사체 화학요법으로, 주입된 세포의 증식, 지속성 및 항종양 활성을 향상시킵니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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CAR-NK 주입 후 용량 제한 독성(DLT) 발생률(CTCAE v5.0; CRS 및 ICANS 등급).
기간: 28일
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28일
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추천된 2상 용량(RP2D) 결정
기간: 12개월
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각 바이오마커 정의 코호트에 대한 최대 내약 용량(MTD)이 확립된 경우 권장 2상 용량(RP2D) 결정
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12개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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RANO 기준에 따른 객관적 반응률 (ORR) (CR+PR)
기간: 12 개월
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12 개월
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RANO 기준에 따른 질병 통제율(DCR)
기간: 6개월
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6개월
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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