Dual-Targeting-CAR-NK-Zellen bei rezidivierendem/progressivem Glioblastom und hochgradigem Gliom
Eine Phase-1-Erstanwendungsstudie am Menschen mit Biomarker-Steuerung, Dosissteigerung und Expansion von lokoregionalen, dual-targeting CAR-NK-Zellen gegen IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII und/oder B7-H3 (CD276) bei Erwachsenen mit rezidivierendem oder progressivem Glioblastom oder hocgradigem Gliom
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Begründung: GBM/HGG ist molekular heterogen und kann der Einzelantigen-Immuntherapie durch Antigenverlust oder heterogene Antigenexpression entgehen.
Diese Studie evaluiert eine Doppelziel-CAR-NK-Strategie, die zwei Tumor-assoziierte Antigene erkennen kann, ausgewählt aus IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII und B7-H3 (CD276).
Zielbewertung und Kohortenzuteilung: Beim Screening wird archiviertes und/oder frisches Tumorgewebe (aus klinisch indizierter Resektion oder Biopsie) mittels Immunhistochemie (IHC) auf IL13Rα2, EGFR und B7-H3 sowie mittels molekularer Tests (z. B. RT-PCR oder NGS) auf EGFRvIII (wo zutreffend) untersucht.
Die Teilnehmer werden einer von drei Biomarker-definierten Kohorten zugeteilt, basierend auf den beiden am höchsten priorisierten Antigenen, die über protokolldefinierten Schwellenwerten nachgewiesen wurden.
Ein internes Prüfungskomitee kann die Priorisierung eines Konstrukts für spätere Expansion basierend auf aufkommenden Sicherheits-/Machbarkeits-/Aktivitätssignalen empfehlen.
Prüfpräparat: Die Prüfpräparate sind vorgefertigte allogene CAR-NK-Zellen, hergestellt aus einer standardisierten NK-Zellquelle (z. B. iPSC-abgeleitete NK-Zellen oder einer qualifizierten NK-Masterzellbank) und gentechnisch verändert, um einen Tandem-(Doppelziel-)CAR zu exprimieren.
Die Konstrukte enthalten einen eingebauten Sicherheitsschalter und können ein NK-unterstützendes Zytokinmodul (z. B. IL-15) umfassen, um die Persistenz zu verbessern.
Das genaue Doppelziel-Konstrukt, das für jeden Teilnehmer verwendet wird, hängt vom Screening-Antigenprofil ab.
Verabreichungsweg: CAR-NK-Zellen werden lokoregional an die Wand der Operationshöhle und/oder in das Ventrikelsystem über einen neurochirurgisch platzierten Katheter/Reservoir verabreicht, um die Exposition am Tumorort zu maximieren und gleichzeitig die systemische Exposition zu begrenzen.
Dosissteigerung und Expansion: Jede Biomarker-definierte Kohorte folgt einem modifizierten 3+3-Dosissteigerungsschema mit bis zu drei Dosisstufen (z. B. 1×10^7, 3×10^7 und 1×10^8 CAR-NK-Zellen pro Infusion).
Dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) werden während der ersten 28 Tage nach der ersten Infusion bewertet.
Nachdem eine RP2D innerhalb einer Kohorte identifiziert wurde, wird eine Expansionsphase die Sicherheit und vorläufige Aktivität weiter charakterisieren und kann wiederholte Infusionen mit der RP2D ermöglichen.
Nachbeobachtung: Die Teilnehmer werden engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht, einschließlich Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS).
Das Tumoransprechen wird mittels MRT unter Verwendung der RANO-Kriterien in regelmäßigen Abständen beurteilt.
Die Langzeitnachbeobachtung für die Sicherheit der gentherapierten Zelltherapie erfolgt gemäß den geltenden Richtlinien.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: shan S Lu, Phd
- Telefonnummer: +86 13076790030
- E-Mail: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Studienorte
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Guangdong
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Shenzhen, Guangdong, China, 518036
- Rekrutierung
- Peking University Shenzhen Hospital
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Kontakt:
- Zhen J Peng, Phd
- Telefonnummer: +86 13076790039
- E-Mail: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter 18 bis 75 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
- Histologisch bestätigtes Glioblastom (WHO-Grad 4) oder diffuses hochgradiges Gliom (WHO-Grad 3 oder 4), das nach Standardtherapie rezidiviert oder progredient ist.
- Geplante klinisch indizierte Tumorresektion oder stereotaktische Biopsie (oder Verfügbarkeit ausreichenden archivierten Tumorgewebes) zur Unterstützung des Antigennachweises und der lokoregionalen Katheterplatzierung.
- Der Tumor exprimiert mindestens zwei der folgenden Antigene über den protokolldefinierten Schwellenwerten: IL13Rα2, EGFR (Wildtyp) und/oder EGFRvIII, B7-H3 (CD276).
- Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥ 60.
- Ausreichende Organfunktion (hämatologisch, renal, hepatisch) gemäß protokolldefinierten Laborkriterien.
- Fähigkeit, sich einer kontrastmittelverstärkten MRT des Gehirns zu unterziehen (sofern keine Kontraindikation besteht und alternative Bildgebung erlaubt ist).
- Negativer Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter; Zustimmung zur Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden während der Studienteilnahme und für einen protokolldefinierten Zeitraum nach der Infusion.
- Fähigkeit, die Einwilligungserklärung zu verstehen und die Bereitschaft, diese zu unterzeichnen.
Ausschlusskriterien:
- Aktive, unkontrollierte Infektion (einschließlich unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion).
- Bekannte HIV-Infektion mit unkontrollierter Viruslast; aktive Hepatitis B oder Hepatitis C mit nachweisbarer Viruslast (sofern nicht protokollgemäß erlaubt).
- Klinisch signifikante Autoimmunerkrankung, die in den letzten 6 Monaten eine systemische Immunsuppression erforderte.
- Notwendigkeit hochdosierter systemischer Kortikosteroide (z.B. >4 mg/Tag Dexamethason-Äquivalent) innerhalb von 7 Tagen vor der Lymphodepletion/-Infusion (physiologische Ersatzdosen sind erlaubt).
- Vorherige gentechnisch veränderte Zelltherapie (z.B. vorherige CAR-T-/CAR-NK-Therapie) innerhalb von 6 Monaten, oder vorherige Therapie gegen IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII oder B7-H3, bei der verbleibende gentechnisch veränderte Zellen Sicherheitsbewertungen beeinträchtigen könnten.
- Diffuse leptomeningeale Erkrankung als einzige Krankheitsmanifestation, oder Anatomie, die eine sichere Katheterplatzierung unmöglich macht (es sei denn, protokollgemäß ausdrücklich erlaubt).
- Unkontrollierte Anfälle trotz optimaler medikamentöser Therapie.
- Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z.B. kürzlicher Myokardinfarkt, unkontrollierte Arrhythmie), die das Risiko bei Lymphodepletion oder Infusion erhöhen würde.
- Schwangerschaft oder Stillzeit.
- Jeglicher Zustand, der nach Ermessen des Prüfers den Teilnehmer für die Studie ungeeignet macht oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: IL13Rα2 + B7-H3 (CD276) Dual-Target CAR-NK
Teilnehmer, deren Tumoren die Eignungskriterien für IL13Rα2 und B7-H3 (CD276) erfüllen, erhalten ein Dual-Target (Tandem) CAR-NK-Produkt, das IL13Rα2 und B7-H3 erkennt.
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Dual-Target-CAR-NK-Zellen (IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII-Konstrukt): Allogene natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die gentechnisch so verändert wurden, dass sie einen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren, der darauf ausgelegt ist, Tumor-assoziierte Antigene wie IL13Rα2, EGFR und EGFRvIII zu erkennen. Diese Multi-Target-Strategie zielt darauf ab, die Tumorerkennung zu verstärken, Antigen-Escape zu reduzieren und die zytotoxische Aktivität gegen heterogene Tumorzellpopulationen zu verbessern. Die manipulierten CAR-NK-Zellen werden mittels lokoregionaler Verabreichung (z. B. intrakavitär oder über ein Ommaya-Reservoir) verabreicht, um gezielte Anti-Tumor-Effekte zu erzielen und gleichzeitig die systemische Toxizität zu minimieren.
Ein alkylierendes Chemotherapeutikum, das als Teil der lymphodepletierenden Konditionierung vor der CAR-NK-Zellinfusion eingesetzt wird, um die Zellvermehrung, Persistenz und Antitumoraktivität zu steigern.
Ein in das Gehirn implantiertes Gerät (z. B. Ommaya-Reservoir), das die direkte, wiederholte Verabreichung von CAR-NK-Zellen oder anderen Therapien in die Tumorstelle oder den Liquor cerebrospinalis ermöglicht, um die lokale Arzneimittelabgabe zu verbessern und die systemische Exposition zu verringern.
Ein Purinanalog-Chemotherapeutikum, das bei der Lymphodepletion vor der CAR-NK-Zelltherapie eingesetzt wird, um die Expansion, Persistenz und Anti-Tumor-Aktivität der infundierten Zellen zu verbessern.
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Experimental: EGFR/EGFRvIII + B7-H3 (CD276) Doppelziel-CAR-NK
Teilnehmer, deren Tumore die Eignungsschwellenwerte für EGFR (und/oder EGFRvIII) und B7-H3 (CD276) erfüllen, erhalten ein duales (Tandem) CAR-NK-Produkt, das EGFR/EGFRvIII und B7-H3 erkennt.
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Dual-Target-CAR-NK-Zellen (IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII-Konstrukt): Allogene natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die gentechnisch so verändert wurden, dass sie einen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren, der darauf ausgelegt ist, Tumor-assoziierte Antigene wie IL13Rα2, EGFR und EGFRvIII zu erkennen. Diese Multi-Target-Strategie zielt darauf ab, die Tumorerkennung zu verstärken, Antigen-Escape zu reduzieren und die zytotoxische Aktivität gegen heterogene Tumorzellpopulationen zu verbessern. Die manipulierten CAR-NK-Zellen werden mittels lokoregionaler Verabreichung (z. B. intrakavitär oder über ein Ommaya-Reservoir) verabreicht, um gezielte Anti-Tumor-Effekte zu erzielen und gleichzeitig die systemische Toxizität zu minimieren.
Ein alkylierendes Chemotherapeutikum, das als Teil der lymphodepletierenden Konditionierung vor der CAR-NK-Zellinfusion eingesetzt wird, um die Zellvermehrung, Persistenz und Antitumoraktivität zu steigern.
Ein in das Gehirn implantiertes Gerät (z. B. Ommaya-Reservoir), das die direkte, wiederholte Verabreichung von CAR-NK-Zellen oder anderen Therapien in die Tumorstelle oder den Liquor cerebrospinalis ermöglicht, um die lokale Arzneimittelabgabe zu verbessern und die systemische Exposition zu verringern.
Ein Purinanalog-Chemotherapeutikum, das bei der Lymphodepletion vor der CAR-NK-Zelltherapie eingesetzt wird, um die Expansion, Persistenz und Anti-Tumor-Aktivität der infundierten Zellen zu verbessern.
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Experimental: IL13Rα2 + EGFR/EGFRvIII Dual-Target-CAR-NK
Teilnehmer, deren Tumoren die Zulässigkeitsschwellen für IL13Rα2 und EGFR erfüllen, erhalten ein auf zwei Ziele gerichtetes (Tandem) CAR-NK-Produkt, das IL13Rα2 und EGFR/EGFRvIII erkennt.
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Dual-Target-CAR-NK-Zellen (IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII-Konstrukt): Allogene natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die gentechnisch so verändert wurden, dass sie einen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren, der darauf ausgelegt ist, Tumor-assoziierte Antigene wie IL13Rα2, EGFR und EGFRvIII zu erkennen. Diese Multi-Target-Strategie zielt darauf ab, die Tumorerkennung zu verstärken, Antigen-Escape zu reduzieren und die zytotoxische Aktivität gegen heterogene Tumorzellpopulationen zu verbessern. Die manipulierten CAR-NK-Zellen werden mittels lokoregionaler Verabreichung (z. B. intrakavitär oder über ein Ommaya-Reservoir) verabreicht, um gezielte Anti-Tumor-Effekte zu erzielen und gleichzeitig die systemische Toxizität zu minimieren.
Ein alkylierendes Chemotherapeutikum, das als Teil der lymphodepletierenden Konditionierung vor der CAR-NK-Zellinfusion eingesetzt wird, um die Zellvermehrung, Persistenz und Antitumoraktivität zu steigern.
Ein in das Gehirn implantiertes Gerät (z. B. Ommaya-Reservoir), das die direkte, wiederholte Verabreichung von CAR-NK-Zellen oder anderen Therapien in die Tumorstelle oder den Liquor cerebrospinalis ermöglicht, um die lokale Arzneimittelabgabe zu verbessern und die systemische Exposition zu verringern.
Ein Purinanalog-Chemotherapeutikum, das bei der Lymphodepletion vor der CAR-NK-Zelltherapie eingesetzt wird, um die Expansion, Persistenz und Anti-Tumor-Aktivität der infundierten Zellen zu verbessern.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Inzidenz dosislimitierender Toxizitäten (DLTs) nach CAR-NK-Infusion (CTCAE v5.0; CRS- und ICANS-Graduierung).
Zeitfenster: 28 Tage
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28 Tage
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Determination of recommended phase 2 dose (RP2D)
Zeitfenster: 12 Monate
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Bestimmung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D), falls die maximal verträgliche Dosis (MTD) für jede biomarkerdefinierte Kohorte festgelegt wurde
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12 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Objektive Ansprechrate (ORR) nach RANO-Kriterien (CR+PR)
Zeitfenster: 12 Monate
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12 Monate
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Krankheitskontrollrate (DCR) nach RANO-Kriterien
Zeitfenster: 6 Monate
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6 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Neubildungen
- Neubildungen nach histologischem Typ
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Andere Studien-ID-Nummern
- EBNK-GBM-112
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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