Dual-Targeting CAR-NK Cells for Recurrent/Progressive Glioblastoma and High-Grade Glioma
Badanie fazy 1, pierwszy-na-ludziach, biomarkerowo-kierowane, eskalujące dawkę i rozszerzające badanie leczenia lokoregionalnego dwutorowego CAR-NK skierowanych przeciwko IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII i/lub B7-H3 (CD276) u dorosłych z nawrotowym lub postępującym glioblastoma lub wysokiego stopnia glejakiem
Przegląd badań
Status
Warunki
Szczegółowy opis
Uzasadnienie: GBM/HGG jest molekularnie heterogenna i może unikać immunoterapii skierowanej przeciwko pojedynczemu antygenowi poprzez utratę antygenu lub heterogenną ekspresję antygenu. Badanie to ocenia strategię CAR-NK ukierunkowaną na dwa cele, która może rozpoznawać dwa antygeny związane z guzem wybrane spośród IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII i B7-H3 (CD276).
Ocena celu i przypisanie do kohorty: Podczas badania przesiewowego, archiwalna i/lub świeża tkanka guza (z klinicznie wskazanej resekcji lub biopsji) zostanie oceniona metodą immunohistochemii (IHC) pod kątem IL13Rα2, EGFR i B7-H3, a także testami molekularnymi (np. RT-PCR lub NGS) w kierunku EGFRvIII, jeśli ma to zastosowanie. Uczestnicy zostaną przypisani do jednej z trzech kohort zdefiniowanych biomarkerami, w oparciu o dwa antygeny o najwyższym priorytecie wykryte powyżej progów zdefiniowanych w protokole. Wewnętrzny komitet przeglądowy może zalecić priorytetowe potraktowanie jednego konstruktu do późniejszej ekspansji na podstawie pojawiających się sygnałów bezpieczeństwa/feasibility/aktywności.
Produkt badany: Produkty badane to gotowe allogeniczne komórki CAR-NK wytwarzane ze standaryzowanego źródła komórek NK (np. komórki NK pochodzące z iPSC lub kwalifikowany bank komórek NK) i zmodyfikowane genetycznie w celu ekspresji tandemowego (dwucekowego) CAR. Konstrukty zawierają wbudowany przełącznik bezpieczeństwa i mogą zawierać moduł cytokin wspierający NK (np. IL-15) w celu zwiększenia trwałości. Dokładny konstrukt dwucekowy zastosowany u każdego uczestnika zależy od profilu antygenowego uzyskanego podczas badań przesiewowych.
Droga podania: Komórki CAR-NK będą podawane lokalnie do ściany jamy pooperacyjnej i/lub do układu komorowego przez neurochirurgicznie umieszczony cewnik/zbiornik, aby zmaksymalizować ekspozycję w miejscu guza, jednocześnie ograniczając ekspozycję ogólnoustrojową.
Eskalacja dawki i ekspansja: Każda kohorta zdefiniowana biomarkerami stosuje zmodyfikowaną strategię eskalacji dawki 3+3 z maksymalnie trzema poziomami dawek (np. 1×10^7, 3×10^7 i 1×10^8 komórek CAR-NK na infuzję). Toksyczności ograniczające dawkę (DLT) będą oceniane w ciągu pierwszych 28 dni po pierwszej infuzji. Po zidentyfikowaniu RP2D w obrębie kohorty, etap ekspansji pozwoli na dalszą charakterystykę bezpieczeństwa i wstępnej aktywności oraz może umożliwić powtarzane infuzje w ramach RP2D.
Obserwacja: Uczestnicy będą ściśle monitorowani pod kątem zdarzeń niepożądanych, w tym zespołu uwalniania cytokin (CRS) i zespołu neurotoksyczności związanego z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS).
Odpowiedź guza będzie oceniana za pomocą MRI z zastosowaniem kryteriów RANO w regularnych odstępach czasu.
Długoterminowa obserwacja dla bezpieczeństwa terapii komórkami modyfikowanymi genetycznie będzie prowadzona zgodnie z odpowiednimi wytycznymi.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: shan S Lu, Phd
- Numer telefonu: +86 13076790030
- E-mail: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Lokalizacje studiów
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Chiny, 518036
- Rekrutacyjny
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Kontakt:
- Zhen J Peng, Phd
- Numer telefonu: +86 13076790039
- E-mail: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
- Wiek od 18 do 75 lat w momencie wyrażenia zgody.
- Potwierdzona histologicznie glejak wielopostaciowy (WHO stopień 4) lub rozlany glejak wysokiego stopnia (WHO stopień 3 lub 4) z nawrotowym lub postępującym po standardowej terapii.
- Planowana klinicznie chirurgiczna resekcja guza lub stereotaktyczna biopsja (lub dostępność odpowiedniej archiwalnej tkanki guza) dla potrzeb testowania antygenów i umieszczenia cewnika regionalnego.
- Guzy wykazujące ekspresję co najmniej dwóch z wymienionych antygenów powyżej progów określonych w protokole: IL13Rα2, EGFR (typ dziki) i/lub EGFRvIII, B7-H3 (CD276).
- Stan sprawności według Karnofsky'ego (KPS) ≥ 60.
- Odpowiednia czynność narządów (hematologiczna, nerkowa, wątrobowa) zgodnie z kryteriami laboratoryjnymi protokołu.
- Możliwość wykonania rezonansu magnetycznego mózgu z kontrastem (chyba że jest przeciwwskazany, a alternatywna metoda obrazowania jest dozwolona).
- Negatywny test ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym; zgoda na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas udziału w badaniu i przez określony protokołem okres po infuzji.
- Zdolność zrozumienia i chęć podpisania świadomej zgody.
Kryteria wykluczenia:
- Aktywna, niekontrolowana infekcja (w tym bakteryjna, wirusowa lub grzybicza niekontrolowana).
- Znane zakażenie HIV z niekontrolowaną wiremią; aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C z wykrywalną wiremią (chyba że protokół zezwala inaczej).
- Istotne klinicznie choroby autoimmunologiczne wymagające ogólnoustrojowej immunosupresji w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
- Konieczność stosowania dużych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (np. >4 mg równoważnika deksametazonu na dobę) w ciągu 7 dni przed limfodeplecją/infuzją (równoważna wymiana fizjologiczna dozwolona).
- Wcześniejsza terapia genowo-modyfikowana komórkowa (np. wcześniejsza CAR-T/CAR-NK) w ciągu 6 miesięcy lub wcześniejsza terapia ukierunkowana na IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII lub B7-H3, w której pozostałe genetycznie modyfikowane komórki mogłyby zakłócić ocenę bezpieczeństwa.
- Rozlana choroba opon mózgowo-rdzeniowych jako jedyne miejsce choroby lub anatomia uniemożliwiająca bezpieczne umieszczenie cewnika (chyba że protokół wyraźnie dopuszcza).
- Niekontrolowane napady drgawkowe pomimo optymalnego leczenia przeciwpadaczkowego.
- Istotne klinicznie choroby sercowo-naczyniowe (np. niedawny zawał mięśnia sercowego, niekontrolowana arytmia), która zwiększałaby ryzyko związane z procedurami limfodeplecji lub infuzji.
- Ciąża lub karmienie piersią.
- Każdy stan, który według oceny badacza może uczynić uczestnika osobą nieodpowiednią do badania lub może wpływać na przestrzeganie protokołu.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: IL13Rα2 + B7-H3 (CD276) podwójnie celowany CAR-NK
Uczestnicy, których guzy spełniają kryteria kwalifikacji dla IL13Rα2 i B7-H3 (CD276), otrzymają produkt CAR-NK o podwójnym celu (tandem), rozpoznający IL13Rα2 i B7-H3.
|
Komórki CAR-NK celujące w dwa antygeny (konstrukt IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII): Allogeniczne naturalne komórki NK (NK) zmodyfikowane genetycznie w celu ekspresji chimerycznego receptora antygenu (CAR) zaprojektowanego do rozpoznawania antygenów związanych z guzem, w tym IL13Rα2, EGFR i EGFRvIII. Ta strategia wielocelowa ma na celu zwiększenie rozpoznawania guza, zmniejszenie ucieczki antygenowej oraz poprawę aktywności cytotoksycznej przeciwko heterogennym populacjom komórek nowotworowych. Zaprojektowane komórki CAR-NK są podawane w sposób miejscowo-regionalny (np. do jamy ciała lub przez zbiornik Ommaya) w celu uzyskania ukierunkowanego działania przeciwnowotworowego przy jednoczesnym minimalizowaniu ogólnoustrojowej toksyczności.
Środek chemioterapii alkilującej stosowany jako część kondycjonowania limfodeplecyjnego przed wlewem komórek CAR-NK w celu zwiększenia ekspansji, trwałości i aktywności przeciwnowotworowej komórek.
Urządzenie (np. zbiornik Ommaya) wszczepione do mózgu, umożliwiające bezpośrednie, wielokrotne podawanie komórek CAR-NK lub innych terapii do miejsca guza lub płynu mózgowo-rdzeniowego, poprawiając miejscowe dostarczanie leku i zmniejszając ekspozycję ogólnoustrojową.
Analog puryny stosowany w chemioterapii limfodeplecji przed terapią komórkami CAR-NK w celu zwiększenia ekspansji, trwałości i aktywności przeciwnowotworowej podanych komórek.
|
|
Eksperymentalny: EGFR/EGFRvIII + B7-H3 (CD276) CAR-NK podwójnie ukierunkowany
Uczestnicy, których guzy spełniają progi kwalifikacyjne dla EGFR (i/lub EGFRvIII) oraz B7-H3 (CD276), otrzymają produkt CAR-NK o podwójnym celu (tandemowy), rozpoznający EGFR/EGFRvIII i B7-H3.
|
Komórki CAR-NK celujące w dwa antygeny (konstrukt IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII): Allogeniczne naturalne komórki NK (NK) zmodyfikowane genetycznie w celu ekspresji chimerycznego receptora antygenu (CAR) zaprojektowanego do rozpoznawania antygenów związanych z guzem, w tym IL13Rα2, EGFR i EGFRvIII. Ta strategia wielocelowa ma na celu zwiększenie rozpoznawania guza, zmniejszenie ucieczki antygenowej oraz poprawę aktywności cytotoksycznej przeciwko heterogennym populacjom komórek nowotworowych. Zaprojektowane komórki CAR-NK są podawane w sposób miejscowo-regionalny (np. do jamy ciała lub przez zbiornik Ommaya) w celu uzyskania ukierunkowanego działania przeciwnowotworowego przy jednoczesnym minimalizowaniu ogólnoustrojowej toksyczności.
Środek chemioterapii alkilującej stosowany jako część kondycjonowania limfodeplecyjnego przed wlewem komórek CAR-NK w celu zwiększenia ekspansji, trwałości i aktywności przeciwnowotworowej komórek.
Urządzenie (np. zbiornik Ommaya) wszczepione do mózgu, umożliwiające bezpośrednie, wielokrotne podawanie komórek CAR-NK lub innych terapii do miejsca guza lub płynu mózgowo-rdzeniowego, poprawiając miejscowe dostarczanie leku i zmniejszając ekspozycję ogólnoustrojową.
Analog puryny stosowany w chemioterapii limfodeplecji przed terapią komórkami CAR-NK w celu zwiększenia ekspansji, trwałości i aktywności przeciwnowotworowej podanych komórek.
|
|
Eksperymentalny: IL13Rα2 + EGFR/EGFRvIII Podwójnie Celowane CAR-NK
Uczestnicy, których guzy spełniają progi kwalifikowalności dla IL13Rα2 i EGFR, otrzymają dwucelowy (tandemowy) produkt CAR-NK rozpoznający IL13Rα2 i EGFR/EGFRvIII
|
Komórki CAR-NK celujące w dwa antygeny (konstrukt IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII): Allogeniczne naturalne komórki NK (NK) zmodyfikowane genetycznie w celu ekspresji chimerycznego receptora antygenu (CAR) zaprojektowanego do rozpoznawania antygenów związanych z guzem, w tym IL13Rα2, EGFR i EGFRvIII. Ta strategia wielocelowa ma na celu zwiększenie rozpoznawania guza, zmniejszenie ucieczki antygenowej oraz poprawę aktywności cytotoksycznej przeciwko heterogennym populacjom komórek nowotworowych. Zaprojektowane komórki CAR-NK są podawane w sposób miejscowo-regionalny (np. do jamy ciała lub przez zbiornik Ommaya) w celu uzyskania ukierunkowanego działania przeciwnowotworowego przy jednoczesnym minimalizowaniu ogólnoustrojowej toksyczności.
Środek chemioterapii alkilującej stosowany jako część kondycjonowania limfodeplecyjnego przed wlewem komórek CAR-NK w celu zwiększenia ekspansji, trwałości i aktywności przeciwnowotworowej komórek.
Urządzenie (np. zbiornik Ommaya) wszczepione do mózgu, umożliwiające bezpośrednie, wielokrotne podawanie komórek CAR-NK lub innych terapii do miejsca guza lub płynu mózgowo-rdzeniowego, poprawiając miejscowe dostarczanie leku i zmniejszając ekspozycję ogólnoustrojową.
Analog puryny stosowany w chemioterapii limfodeplecji przed terapią komórkami CAR-NK w celu zwiększenia ekspansji, trwałości i aktywności przeciwnowotworowej podanych komórek.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Częstość występowania toksyczności ograniczających dawkę (DLT) po infuzji CAR-NK (CTCAE v5.0; stopniowanie CRS i ICANS).
Ramy czasowe: 28 dni
|
28 dni
|
|
|
Określenie zalecanej dawki dla fazy 2 (RP2D)
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Określenie zalecanej dawki dla fazy 2 (RP2D), jeśli ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) dla każdej kohorty zdefiniowanej przez biomarker
|
12 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) według kryteriów RANO (CR+PR)
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
12 miesięcy
|
|
Odsetek kontroli choroby (DCR) według kryteriów RANO
Ramy czasowe: 6 miesięcy
|
6 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Nowotwory
- Nowotwory według typu histologicznego
- Nowotwory gruczołowe i nabłonkowe
- Gwiaździak
- Nowotwory neuroepitelialne
- Nowotwory neuroektodermalne
- Nowotwory, komórki rozrodcze i embrionalne
- Nowotwory, tkanka nerwowa
- Glejaka wielopostaciowego
- Glejak
- Organiczne chemikalia
- Węglowodory
- Mostki fosforamidu
- Związki musztardy azotu
- Związki musztardy
- Węglowodory, uboczne
- Fosforamidy
- Związki okorosfosforowe
- Cyklofosfamid
- Fludarabina
Inne numery identyfikacyjne badania
- EBNK-GBM-112
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .