CAR-NK клетки с двойным таргетингом для рецидивирующей/прогрессирующей глиобластомы и глиомы высокой степени злокачественности
Фаза 1, первое исследование на людях, управляемое биомаркерами, эскалация дозы и расширение исследуемой популяции при локорегиональном введении двухцелевых CAR-NK клеток, направленных против IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII и/или B7-H3 (CD276), у взрослых с рецидивирующей или прогрессирующей глиобластомой или глиомой высокой степени злокачественности
для первого исследования на человеке фазы 1, оценивающего локорегионарное введение натуральных клеток-киллеров с химерным антигенным рецептором, нацеленным на два антигена (CAR-NK), у взрослых с рецидивирующей или прогрессирующей глиобластомой (ГМК) или другой глиомой высокой степени злокачественности (ГГЛУ). Участники пройдут профилирование антигенов опухоли на наличие IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII и B7-H3 (CD276). На основе этой оценки каждый участник получит наиболее подходящий двухцелевой CAR-конструкт для снижения риска антигенного ускользания.
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Обоснование: GBM/HGG молекулярно гетерогенны и могут избегать однократной иммунотерапии на основе антигена за счет потери антигена или его гетерогенной экспрессии. В этом исследовании оценивается однолозная стратегия CAR-NK с двойным распознаванием, нацеливающаяся на два ассоциированных с опухолью антигена, выбранных из IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII и B7-H3 (CD276).
Оценка мишени и распределение по когортам: На этапе скрининга архивная и/или свежая опухолевая ткань (из клинически показанной резекции или биопсии) будет оценена методом иммуногистохимии (IHC) на наличие IL13Rα2, EGFR и B7-H3, а также молекулярным тестированием (например, ПЦР-ОТ или NGS) на EGFRvIII при необходимости. Участники будут распределены в одну из трех когорт, определенных биомаркерами, на основе двух наиболее приоритетных антигенов, обнаруженных выше пороговых значений, определенных протоколом. Внутренний комитет по обзору может рекомендовать приоритезировать одну конструкцию для последующего расширения на основе появляющихся сигналов безопасности/осуществимости/активности.
Исследуемый продукт: Исследуемые продукты представляют собой готовые к применению (off-the-shelf) аллогенные CAR-NK-клетки, произведенные из стандартизированного источника NK-клеток (например, NK-клетки, полученные из iPSC, или квалифицированная мастер-клеточная банка NK-клеток) и генетически модифицированные для экспрессии тандемного (двуцелевого) CAR. Конструкции включают встроенный предохранительный выключатель и могут включать модуль цитокинов (например, IL-15) для усиления персистенции. Точная конструкция с двойной мишенью, используемая для каждого участника, зависит от антигенного профиля скрининга.
Путь введения: Клетки CAR-NK будут вводиться локорегионарно в стенку хирургической полости и/или в желудочковую систему через нейрохирургически установленный катетер/резервуар, чтобы максимизировать экспозицию в месте опухоли при ограничении системной экспозиции.
Повышение дозы и расширение: Для каждой определенной по биомаркерам когорты применяется модифицированная схема повышения дозы 3+3 с тремя уровнями дозировки (например, 1×10^7, 3×10^7 и 1×10^8 CAR-NK-клеток на инфузию). Дозолимитирующие токсичности (ДЛТ) будут оцениваться в течение первых 28 дней после первой инфузии. После определения RP2D в рамках когорты начинается этап расширения, который позволит дополнительно охарактеризовать безопасность и предварительную активность, а также, возможно, проводить повторные инфузии в дозе RP2D.
Наблюдение: За участниками будет проводиться тщательное наблюдение с целью выявления нежелательных явлений, включая синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) и связанную с иммунными эффекторными клетками нейротоксичность (ИНКТ).
Оценка опухолевого ответа с помощью МРТ с использованием критериев RANO будет проводиться через регулярные промежутки времени.
Долгосрочное наблюдение за безопасностью генно-модифицированной клеточной терапии будет проводиться в соответствии с соответствующими рекомендациями.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: shan S Lu, Phd
- Номер телефона: +86 13076790030
- Электронная почта: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Места учебы
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Китай, 518036
- Рекрутинг
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Контакт:
- Zhen J Peng, Phd
- Номер телефона: +86 13076790039
- Электронная почта: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст от 18 до 75 лет на момент получения согласия.
- Гистологически подтвержденная глиобластома (степень 4 по ВОЗ) или диффузная глиома высокой степени злокачественности (степень 3 или 4 по ВОЗ), рецидивирующая или прогрессирующая после стандартной терапии.
- Запланированная клинически показанная резекция опухоли или стереотаксическая биопсия (или наличие достаточного количества архивной ткани опухоли) для поддержки тестирования антигенов и установки локорегионарного катетера.
- Опухоль демонстрирует экспрессию как минимум двух из следующих антигенов выше установленных протоколом пороговых значений: IL13Rα2, EGFR (дикий тип) и/или EGFRvIII, B7-H3 (CD276).
- Статус по шкале Карнофски (KPS) ≥ 60.
- Адекватная функция органов (гематологическая, почечная, печеночная) по критериям лабораторных показателей протокола.
- Способность пройти МРТ головного мозга с контрастом (если нет противопоказаний, и разрешена альтернативная визуализация).
- Отрицательный тест на беременность для женщин детородного возраста; согласие на использование эффективной контрацепции во время участия в исследовании и в течение установленного протоколом периода после инфузии.
- Способность понять и желание подписать информированное согласие.
Критерии исключения:
- Активная неконтролируемая инфекция (включая неконтролируемую бактериальную, вирусную или грибковую инфекцию).
- Известная ВИЧ-инфекция с неконтролируемой вирусной нагрузкой; активный гепатит B или гепатит C с определяемой вирусной нагрузкой (если не допускается протоколом).
- Клинически значимое аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессии в течение последних 6 месяцев.
- Необходимость высоких доз системных кортикостероидов (например, эквивалент >4 мг/сутки дексаметазона) в течение 7 дней до лимфодеплеции/инфузии (физиологические заместительные дозы разрешены).
- Предшествующая генно-модифицированная клеточная терапия (например, CAR-T/CAR-NK) в течение 6 месяцев, или предшествующая терапия, направленная на IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII или B7-H3, при которой остаточные модифицированные клетки могут повлиять на оценку безопасности.
- Диффузное лептоменингеальное заболевание как единственная локализация болезни, или анатомия, которая исключает безопасную установку катетера (если специально не разрешено протоколом).
- Неконтролируемые судороги, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию.
- Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (например, недавний инфаркт миокарда, неконтролируемая аритмия), которое повышает риск при лимфодеплеции или процедурах инфузии.
- Беременность или кормление грудью.
- Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает участника непригодным для исследования или может помешать соблюдению протокола.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: IL13Rα2 + B7-H3 (CD276) Двухцелевая CAR-NK
Участники, чьи опухоли соответствуют пороговым значениям для IL13Rα2 и B7-H3 (CD276), получат двухцелевой (тандемный) продукт CAR-NK, распознающий IL13Rα2 и B7-H3.
|
Двухцелевые CAR-NK-клетки (конструкция IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII): Аллогенные естественные киллеры (NK-клетки), генетически модифицированные для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), разработанного для распознавания опухолеассоциированных антигенов, включая IL13Rα2, EGFR и EGFRvIII. Данная мультитаргетная стратегия направлена на усиление распознавания опухоли, снижение ускользания антигена и повышение цитотоксической активности в отношении гетерогенных популяций опухолевых клеток. Сконструированные CAR-NK-клетки вводятся локорегионарно (например, интракавитарно или с помощью резервуара Оммайя) для достижения таргетного противоопухолевого эффекта при минимизации системной токсичности.
Алкилирующий химиотерапевтический агент, используемый как часть лимфодеплеционного кондиционирования перед введением CAR-NK клеток для усиления их экспансии, персистенции и противоопухолевой активности.
Устройство (например, резервуар Оммайа), имплантированное в мозг, для обеспечения прямого, повторного введения CAR-NK-клеток или других методов лечения в область опухоли или спинномозговую жидкость, что улучшает локальную доставку лекарств и снижает системное воздействие.
Аналог пурина, используемый в химиотерапии для лимфодеплеции перед терапией CAR-NK-клетками для улучшения экспансии, персистенции и противоопухолевой активности вводимых клеток.
|
|
Экспериментальный: EGFR/EGFRvIII + B7-H3 (CD276) Двунаправленная CAR-NK
Участники, чьи опухоли соответствуют пороговым значениям для EGFR (и/или EGFRvIII) и B7-H3 (CD276), получат двухцелевой (тандемный) продукт CAR-NK, распознающий EGFR/EGFRvIII и B7-H3.
|
Двухцелевые CAR-NK-клетки (конструкция IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII): Аллогенные естественные киллеры (NK-клетки), генетически модифицированные для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), разработанного для распознавания опухолеассоциированных антигенов, включая IL13Rα2, EGFR и EGFRvIII. Данная мультитаргетная стратегия направлена на усиление распознавания опухоли, снижение ускользания антигена и повышение цитотоксической активности в отношении гетерогенных популяций опухолевых клеток. Сконструированные CAR-NK-клетки вводятся локорегионарно (например, интракавитарно или с помощью резервуара Оммайя) для достижения таргетного противоопухолевого эффекта при минимизации системной токсичности.
Алкилирующий химиотерапевтический агент, используемый как часть лимфодеплеционного кондиционирования перед введением CAR-NK клеток для усиления их экспансии, персистенции и противоопухолевой активности.
Устройство (например, резервуар Оммайа), имплантированное в мозг, для обеспечения прямого, повторного введения CAR-NK-клеток или других методов лечения в область опухоли или спинномозговую жидкость, что улучшает локальную доставку лекарств и снижает системное воздействие.
Аналог пурина, используемый в химиотерапии для лимфодеплеции перед терапией CAR-NK-клетками для улучшения экспансии, персистенции и противоопухолевой активности вводимых клеток.
|
|
Экспериментальный: <string>IL13Rα2 + EGFR/EGFRvIII Двойной целевой CAR-NK</string>
Участники, опухоли которых соответствуют пороговым значениям приемлемости для IL13Rα2 и EGFR, получат двухцелевой (тандемный) продукт CAR-NK, распознающий IL13Rα2 и EGFR/EGFRvIII
|
Двухцелевые CAR-NK-клетки (конструкция IL13Rα2/EGFR/EGFRvIII): Аллогенные естественные киллеры (NK-клетки), генетически модифицированные для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), разработанного для распознавания опухолеассоциированных антигенов, включая IL13Rα2, EGFR и EGFRvIII. Данная мультитаргетная стратегия направлена на усиление распознавания опухоли, снижение ускользания антигена и повышение цитотоксической активности в отношении гетерогенных популяций опухолевых клеток. Сконструированные CAR-NK-клетки вводятся локорегионарно (например, интракавитарно или с помощью резервуара Оммайя) для достижения таргетного противоопухолевого эффекта при минимизации системной токсичности.
Алкилирующий химиотерапевтический агент, используемый как часть лимфодеплеционного кондиционирования перед введением CAR-NK клеток для усиления их экспансии, персистенции и противоопухолевой активности.
Устройство (например, резервуар Оммайа), имплантированное в мозг, для обеспечения прямого, повторного введения CAR-NK-клеток или других методов лечения в область опухоли или спинномозговую жидкость, что улучшает локальную доставку лекарств и снижает системное воздействие.
Аналог пурина, используемый в химиотерапии для лимфодеплеции перед терапией CAR-NK-клетками для улучшения экспансии, персистенции и противоопухолевой активности вводимых клеток.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота дозолимитирующих токсичностей (DLT) после введения CAR-NK-клеток (согласно критериям CTCAE 5.0, оценка BYK и ICANS).
Временное ограничение: 28 дней
|
28 дней
|
|
|
Определение рекомендуемой дозы для 2 фазы (RP2D)
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Определение рекомендуемой дозы для 2 фазы (RP2D), если максимально переносимая доза (MTD) для каждой биомаркер-определенной когорты была установлена
|
12 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Частота объективного ответа (ЧОО) по критериям RANO (ПО+ЧО)
Временное ограничение: 12 месяцев
|
12 месяцев
|
|
Частота контроля заболевания (DCR) по критериям RANO
Временное ограничение: 6 месяцев
|
6 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Астроцитома
- Новообразования, нейроэпителиальные
- Нейроэктодермальные опухоли
- Новообразования, зародышевые клетки и эмбриональные
- Новообразования, нервная ткань
- Глиобластома
- Глиома
- Органические химические вещества
- Углеводороды
- Фосфорамид горчицы
- Азотные соединения горчицы
- Горчичные соединения
- Углеводороды, галогенированные
- Фосфорамиды
- Соединения органофосфора
- Циклофосфамид
- флударабин
Другие идентификационные номера исследования
- EBNK-GBM-112
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .