ステント留置術と薬剤溶出バルーンのみによる冠動脈分岐部病変治療の比較（ROBUST研究） (ROBUST)

現在，分岐部病変の治療において推奨される技法は主枝への暫定的ステント留置であり，必要に応じて2本のステント戦略を任意で行うことがある．しかし，分岐部病変の治療におけるすべての課題，および主枝ステント留置が側枝の形状（幾何学）と開存性に与える影響により，「何も残さない」コンセプト，特に薬剤コーティングバルーン（DEB）の使用への関心が再び高まっている．しかしながら，分岐部病変の経皮的血管内治療におけるDEBの使用に関するデータは乏しいことを強調すべきである．最近発表された，焦点を絞ったメタ分析を含む系統的レビューでは，1990年から2020年までの30年間に完了した研究はわずか12（！）件であり，ランダム化比較試験，観察研究，レジストリ研究，後ろ向き研究が含まれていた．現在までに，DEB単独による治療と第2世代以降の薬剤溶出性ステントとの比較研究は存在しない．

上述のごとく，分岐部病変におけるDEBの使用に関する有意な知識ギャップと意味のある研究の欠如を踏まえ，本研究の目的は，慢性冠症候群（CCS）患者の冠動脈分岐部病変に対する血管内治療において，第2世代およびそれ以降の薬剤溶出性ステントと第2世代DEB単独との急性期および長期的アウトカムを比較することである．この目的を達成するために，主要臨床エンドポイントに基づく非劣性デザインの多施設共同ランダム化比較対照試験が計画されている．非劣性デザインは，実験群の主要エンドポイント発生率が非劣性マージン以上であることを前提とする．主要エンドポイントの非劣性マージンは，文献データに基づき計算され，比較群（分岐部ステント留置）で4.7％と設定された．

研究者は以下の仮説を生成する：

1. 冠動脈分岐部狭窄に対する薬剤コーティングバルーンのみを用いたPCIは，第2世代および第3世代の薬剤溶出性ステントを用いたステント留置術と比較して，急性期および長期的アウトカムにおいて確実に非劣性（「劣っていない」）である．
2. 冠動脈分岐部狭窄に対する薬剤コーティングバルーンを用いたPCIは，薬剤溶出性ステントを用いたステント留置術と比較して，低い合併症率（出血，晚期血栓症）と関連する可能性がある．

帰無仮説は，リスク差（R1-R0）が非劣性マージン4.7％以上であるとする．対立仮説は，両群間の有害事象の差が4.7％未満であるとする．薬剤コーティングバルーンが薬剤溶出性ステントと比較して有効性が劣らないという帰無仮説は，リスク差（R1-R0）の95％信頼区間の上限が4.7％未満の場合に棄却される．

本研究はオープンラベル，多施設共同，前向きランダム化非劣性試験であり，日常臨床でPCIおよびステント留置を紹介された，慢性冠症候群を有し心外膜冠動脈またはその大きな枝（左主冠動脈を除く）の分岐部病変を有する患者を対象とする．18歳以上の患者で，同意説明文書に署名し，PCIおよび/または第2世代以降の薬剤溶出性ステントの留置を要する「真の」分岐部病変（径2.5mm以上4.5mm以下，狭窄>50％）を有する患者が本研究に組み入れられる．

患者は，留置ステント数，患者当たりの対象分岐部病変数（適格基準を満たす場合），または使用薬剤コーティングバルーンの数に制限なく組み入れられる．制限の一つは，慢性冠症候群の患者のみを試験登録とすることである．試験は各参加医療機関の倫理委員会の承認を得なければならない．全患者は，PCI手技の詳細，使用機器の特性，潜在的リスク，予想される転帰についての詳細が記載された同意説明文書に署名しなければならない．

患者は，第2世代および第3世代薬剤溶出性ステントを用いた推奨される分岐部ステント留置技法の一つを用いたPCI，ならびに薬剤コーティングバルーンのみを用いたステントなし血管形成術を受ける．ランダム化はウェブベースのコンピュータモデルを用いて乱数を生成し1:1で行う．ランダム化は，バルーンによる前拡張または病変準備の前に，電子的インタラクティブシステムを用いて行われる．介入中，血管内イメージング（血管内超音波：IVUS，光干渉断層法：OCT）のいずれかを，ステント留置および/または血管形成術の最適化に推奨する．初回冠動脈インターベンション後12カ月時にフォローアップ冠動脈造影を行い，定性的解析を行う．全般的観察期間は12カ月であるが，本試験終了後も患者の追跡調査が可能である．

患者はいつでもいかなる理由でも試験から撤退できる．ただし，そのデータは統計解析に使用される場合がある．さらに，不適切な組み入れが検出された場合，患者データは試験から除外される場合がある．試験はまた，調整試験施設（CSS）である国立研究医科大学 イワン・M・セチェノフ記念現代技術学院 循環器内科学教室（セチェノフ大学Interventional Cardioangiology科？校正後）が独立倫理委員会からの対応する勧告を受け取った場合，終了される場合がある．患者の選択および試験への組み入れは入院中（24時間以内であるが，7日を超えない）に行われる．

試験のエンドポイントは以下のとおり：主要エンドポイントは，初回手技後12カ月時の全死亡，心筋梗塞（MI），および臨床駆動型ターゲット病変血行再建の複合．副次エンドポイント：1. 標的病変（主枝，側枝）の再狭窄；2. 標的病変血栓症（ARC分類に従い，確定的，可能性大，可能的）；3. 標的血管の血行再建；4. 主要エンドポイントの構成要素である心原性死亡，あらゆるAMI；5. BARC分類2-5に定義される出血；6. PCIパラメータ：手技時間，被曝線量，造影剤使用量．治験機器は，マイクロリザーバー技術を用いたシロリムスコーティング冠動脈拡張用バルーンカテーテルである．均一な薬剤コーティングバルーンを使用する予定であり，それにより技術的要因が試験アウトカムに影響を与えるのを避ける（DEBのクラス効果に関するエビデンスは存在しないためである）．

試験に参加するすべての患者は，計画された手技の少なくとも3日前から，アセチルサリチル酸（アスピリン）100mg/日とP2Y12血小板受容体阻害薬（クロピドグレル）75mg/日を併用するよう開始する．本研究は慢性冠症候群患者を含むため，他のより強力な薬剤（チカグレロル，プラスグレル）の使用は正当化されるべきである．三重療法（抗凝固薬＋DAPT）は患者の併存疾患（例：心房細動）の治療適応に基づいて決定する．IIb/IIIa受容体阻害薬の使用は術者の判断による．退院後，すべての患者にアスピリン100mgとクロピドグレル75mg以上またはチカグレロル90mg1日2回のDAPTを少なくともステント留置群では6カ月間，DCB群では1カ月間処方する．併用療法は医師の裁量による．

薬剤コーティングバルーン使用時の前拡張または病変準備は，手技遂行の必須（！）ステップである．標的病変に関与する動脈の参照径（メインおよび側枝）と1:1の径のバルーンを使用して行う．前拡張用バルーンの参照径は，病変末梢（メインおよび側枝）で，定量的冠動脈造影（quantitative computed tomography → QCAの誤記？原文ママ）および/または血管内イメージングを冠注内ニトログリセリン200mcg投与後に行い決定する．適切な径のバルーンを用いた前拡張は，主枝と側枝で順次行う．予備的「キスィングバルーン」技法の使用は認められない．薬剤コーティングバルーンの長さは，準備したセグメント（アテロームアブレーションまたはバルーン前拡張を使用して）を完全にカバーするよう推奨に従い選択し，近位および遠位に2-3mmを含める（薬剤コーティングバルーンの長さは前拡張バルーンの長さより5-10mm長くする必要がある）．

血管壁への最適かつ完全な薬剤送達を確実にするために必要なバルーン拡張時間は様々であり，通常30～60秒であり，これは製造元の推奨に依存する．ただし，バルーン拡張時間は特定のPCIパラメータ（バルーン拡張時の虚血の程度，不整脈，中枢血行動態の悪化）に依存する可能性がある．いずれにしても，推奨される拡張時間（30-60秒）に従うべきであるが，バルーン拡張中は何よりもまず血行動態および心電図パラメータを考慮すべきである．前拡張後，残存狭窄，解離（NHLBI分類によるA-F型），血流（TIMI分類による）の有無について病変準備の結果を評価する．血管内イメージングを使用する場合，最小断面積，残存狭窄度，解離の有無と型，残存プラーク量（体積）も評価される．

ステント留置とは異なり，パブバルーン血管形成術において治療セグメントを定義するためのX線不透過性マーカーが使用されないため，拡張されたDCBの近位および遠位位置（したがって薬剤送達セグメント）はシネアンギオグラフィーで記録する必要がある．これはバルーン拡張セグメントの長期的血管造影アウトカムの評価のために重要である．

薬剤コーティングバルーンを用いた標的分岐部病変のステントレスPCIの最終段階として，分岐部稜（carina）のレベルで側枝バルーンを主血管内に最小限突出させる「ミニキスィング」技法を用いるべきである．薬剤コーティングバルーンによる最終キスィングバルーン（FKB）は，主血管の機械的外傷を最小限にし，血管壁の血流制限解離リスクを低減することを目的とする．薬剤コーティングバルーンは，側枝が主血管と結合する上部接合（carinaの反対側）を覆う．したがって，薬剤は側枝口部の全周と相互作用する．

ステント留置は，バルーン前拡張後の最適でない結果（順行性血流制限型解離）の場合，および薬剤コーティングバルーン使用後の緊急（ベイルアウト）として使用される．

ステント留置群では，ステント留置術の選択は術者の裁量に委ねられ，分岐部病変の初期解剖とバルーン前拡張の結果に応じて決定される．暫定的ステント留置は好まれる技法であるが，必要に応じて2本のステントを使用する技法（2本ステント戦略の種類は術者の裁量に委ねる）も許容される．暫定的および2本ステント戦略の両方において，European Bifurcation Clubのコンセンサス文書で採用されているFKB技法と近位最適化（POT）を完了すべきである．側枝へのキスィングバルーン技法を用いた暫定的ステント留置の場合，適切な径（参照径と1:1）の薬剤コーティングバルーンを側枝に使用すべきである．なぜなら，以前の研究でフォローアップ期間において側枝口部のMACEおよび再狭窄率を低下させるために側枝での薬剤コーティングバルーン拡張の利点が示されているからである．

DCBを使用したPCIの即時成功（転帰）は患者退院時に評価され，以下を含む：

1. 器具の成功使用：（標的病変への2分未満での抵抗なくバルーンを到達させることのない，nominal圧力下30-60秒での完全バルーン展開，送達システムの損傷なく簡単に合併症なく除去，中央研究所でQCAにより検証された拡張セグメントの残存狭窄<30％）．
2. 順行性血流制限解離（C-F型）および緊急ステント留置の欠如．
3. MACE（心臓死，周術期MI，初回入院中の標的病変再血行再建，脳卒中，使用したPCI戦略にかかわらずBARC出血3または5）の欠如．

薬剤溶出性ステントを使用したPCIの即時成功（転帰）は患者退院時に評価され，以下の基準を含む：

1. 器具の成功使用：（標的病変への2分未満でのステント到達なし，nominal圧力下での完全なバルーン/ステント展開，および必要に応じて非コンプライアントバルーンによる追加成功裏の後拡張，バルーンカテーテルの破裂なく，妨げられず除去（送達システムの損傷なし）．中央研究所でのQCAにより検証されたステント留置セグメントの最終残存狭窄<10％）．
2. MACE（心臓死，周術期MI，初回入院中の標的病変血行再建，脳卒中，BARC出血3または5）の欠如．

血管内イメージングまたは生理学的評価が行われた場合，広く受け入れられているIVUSまたはOCT基準が使用され，ステント留置後の即時結果評価が文献から知られている．

12カ月フォローアップ（±1週間）までに，両群すべての患者は対照冠動脈造影および可能であれば血管内イメージングを受けるべきである．対照冠動脈造影では，バイナリ再狭窄は，ステント内または薬剤コーティングバルーンで拡張されたセグメント内の参照動脈径の>50％狭窄，またはステント縁から5mm以内の狭窄として評価される．側枝口部の再狭窄も同様に，側枝口部から10mm以内の>50％径狭窄として評価される．

治療セグメント（ステン内またはインフレーションバルーン拡張セグメント）の血栓症は，ARC血栓症コンセンサスに従い評価され，確定的，可能性大，可能的の3つに分類される．血栓症発生のタイミングにより，急性（0-24時間），亜急性（退院後30日以内），晚期（退院後30日以降）と区別される．DEB PCIの場合の標的病変血栓症は，標的セグメント（薬剤コーティングバルーンの適用部位から近位・遠位1mm以内を含む）に限局した血管造影で確認された血栓，あるいはPCI終了後48時間以内に以下の症状が発生し血管造影で確認されない場合と定義される．

フォローアップ冠動脈造影では，QCAにより以下のパラメータを評価する：

1. 急性ルーメン獲得（ベースラインと手技後の最小ルーメン径MLDの差）
2. 正味ルーメン獲得（遠隔期（12カ月）のMLD値とベースライン値の差（手技前）
3. 後期ルーメン損失（手技直後と長期（12カ月後）のMLD値の差）
4. 狭窄度変化（手技直後と長期（12カ月後）の治療セグメント狭窄度の差）．最終受診時点で臨床事象発生のデータがない場合，最後の接触日を最終受診日とする．