Stentimplantation versus alleinige medikamentenfreisetzende Ballons in der Behandlung von Koronarbifurkationsläsionen (ROBUST-Studie) (ROBUST)

Derzeit ist die empfohlene Technik zur Behandlung von Bifurkationsläsionen das provisorische Stenting des Hauptastes, optional mit einer Zwei-Stent-Strategie, falls erforderlich. Allerdings haben die Herausforderungen bei der Behandlung von Bifurkationsläsionen sowie die Auswirkungen des Stentings des Hauptastes auf die Geometrie und Durchgängigkeit des Seitenastes das Interesse am Konzept „nichts zurücklassen" erneuert, insbesondere an der Verwendung von medikamentenbeschichteten Ballons (DCB). Es sollte jedoch betont werden, dass Daten zur Verwendung von DCB bei der perkutanen endovaskulären Behandlung von Bifurkationsläsionen rar sind. Ein kürzlich veröffentlichter systematischer Review mit einer fokussierten Metaanalyse umfasste nur 12 (!) abgeschlossene Studien über einen Zeitraum von 30 Jahren von 1990 bis 2020, darunter randomisierte, Beobachtungs-, Register- und retrospektive Studien. Bis heute gibt es keine vergleichenden Studien zwischen der alleinigen Behandlung mit DCB und medikamentenbeschichteten Stents der zweiten oder späteren Generation.

Angesichts der erheblichen Wissenslücken und des Mangels an aussagekräftigen Studien zur Verwendung von DCB bei Bifurkationsläsionen war das Ziel dieser Studie, die akuten und langfristigen Ergebnisse der endovaskulären Behandlung von koronaren Bifurkationsläsionen bei Patienten mit KHK mittels medikamentenbeschichteten Stents der zweiten und späteren Generation im Vergleich zu alleinigen DCB der zweiten Generation zu vergleichen.

Um dieses Ziel zu erreichen, ist eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie mit einem Nichtunterlegenheits-Design basierend auf dem primären klinischen Endpunkt geplant. Ein Nichtunterlegenheits-Design geht davon aus, dass die Rate des primären Endpunkts in der experimentellen Gruppe nicht geringer ist als die Nichtunterlegenheitsgrenze. Die Nichtunterlegenheitsgrenze für den primären Endpunkt wurde auf Basis von Literaturdaten berechnet und auf 4,7% für die Vergleichsgruppe mit Bifurkationsstenting festgelegt.

Die Forscher generieren folgende Hypothesen:

1. PCI einer koronaren Bifurkationsstenose unter ausschließlicher Verwendung von medikamentenbeschichteten Ballons ist zuverlässig nicht unterlegen („nicht schlechter") hinsichtlich der akuten und langfristigen Ergebnisse im Vergleich zu Stenting-Techniken mit medikamentenbeschichteten Stents der 2. und 3. Generation.
2. PCI einer koronaren Bifurkationsstenose mit medikamentenbeschichteten Ballons könnte mit einer niedrigeren Komplikationsrate (Blutungen, späte Thrombosen) verbunden sein im Vergleich zum Stenting mit medikamentenbeschichteten Stents.

Die Nullhypothese besagt, dass der Risikounterschied (R1-R0) größer oder gleich der Nichtunterlegenheitsgrenze von 4,7% ist. Die Alternativhypothese besagt, dass der Unterschied unerwünschter Ereignisse zwischen den Gruppen geringer als 4,7% sein wird. Die Nullhypothese der fehlenden geringeren Wirksamkeit von medikamentenbeschichteten Ballons im Vergleich zu medikamentenbeschichteten Stents wird abgelehnt, wenn die Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls für den Risikounterschied (R1-R0) unter 4,7% liegt.

Diese Studie ist eine offene, multizentrische, prospektive, randomisierte Nichtunterlegenheitsstudie, die Patienten mit chronischem Koronarsyndrom und Bifurkationsläsionen der epikardialen Koronararterien oder ihrer großen Äste (ausgenommen der linken Hauptkoronararterie) einschließt, die in der klinischen Routinepraxis zur PCI und Stenting überwiesen werden. Patienten über 18 Jahre, die eine Einverständniserklärung unterzeichnet haben und eine „echte" Bifurkationsläsion einer epikardialen Arterie oder ihres großen Astes (Durchmesser ≥ 2,5 mm und ≤ 4,5 mm mit Stenose >50%) aufweisen, die eine PCI und/oder Implantation eines medikamentenbeschichteten Stents der zweiten oder späteren Generation erfordert, werden in die Studie aufgenommen.

Die Patienten wurden ohne Einschränkungen hinsichtlich der Anzahl implantierter Stents, der Anzahl der Zielläsionen pro Patient (sofern die Einschlusskriterien erfüllt sind) oder der Anzahl verwendeter medikamentenbeschichteter Ballons eingeschlossen. Eine der Einschränkungen ist, dass nur Patienten mit chronischem Koronarsyndrom in die Studie aufgenommen werden sollen. Die Studie muss von den lokalen Ethikkommissionen an jedem teilnehmenden Zentrum genehmigt werden. Alle Patienten müssen eine Einverständniserklärung mit detaillierten Schritten des PCI-Verfahrens, den Eigenschaften der verwendeten Geräte, potenziellen Risiken und erwarteten Ergebnissen unterzeichnen.

Die Patienten werden einer PCI mittels einer der empfohlenen Bifurkations-Stenting-Techniken mit medikamentenbeschichteten Stents der 2. und 3. Generation oder einer Angioplastie ohne Stents unter ausschließlicher Verwendung von medikamentenbeschichteten Ballons unterzogen. Die Randomisierung erfolgt 1:1 mittels Zufallszahlengenerierung durch ein webbasiertes Computermodell. Die Randomisierung wird vor der Ballonprädilatation oder Läsionsvorbereitung mittels eines elektronischen interaktiven Systems durchgeführt. Während des Eingriffs wird eine der intravaskulären Bildgebungstechniken (intravaskulärer Ultraschall - IVUS, optische Kohärenztomographie - OCT) empfohlen, um das Stenting und/oder die Angioplastie zu optimieren. Eine Verlaufskoronarangiographie wird 12 Monate nach dem primären koronaren Eingriff durchgeführt, um eine qualitative Analyse der Verlaufskoronarangiographie durchzuführen. Der gesamte Beobachtungszeitraum beträgt 12 Monate, wobei eine weitere Nachbeobachtung der Patienten über diese Studie hinaus möglich ist.

Ein Patient kann jederzeit aus beliebigem Grund von der Studie zurücktreten. Seine Daten können jedoch für die statistische Auswertung verwendet werden. Darüber hinaus können Patientendaten von der Studie ausgeschlossen werden, wenn ein unangemessener Einschluss festgestellt wird. Die Studie kann auch beendet werden, wenn die koordinierende Studienstelle (CSS), die Abteilung für interventionelle Kardioangiologie der I.M. Sechenov Ersten Moskauer Staatlichen Medizinischen Universität (Sechenov Universität), entsprechende Empfehlungen der unabhängigen Ethikkommission erhält. Die Auswahl und der Einschluss der Patienten in die Studie erfolgt während des Krankenhausaufenthalts (möglicherweise innerhalb der ersten 24 Stunden, jedoch nicht länger als 7 Tage).

Die Studienendpunkte sind - Der primäre Endpunkt ist ein kombinierter Endpunkt aus Gesamtmortalität, Myokardinfarkt (MI) und klinisch gesteuerter Zielläsionsrevaskularisation 12 Monate nach dem initialen Eingriff. Sekundäre Endpunkte -

1. Restenose der Zielläsion (Haupt-, Nebenast)
2. Zielläsionsthrombose (definitiv, wahrscheinlich, möglich gemäß der ARC-Klassifikation).
3. Jede erneute Revaskularisation der Zielarterien
4. Komponenten des primären Endpunkts sind kardiogener Tod, jeder AMI
5. Blutung definiert nach der BARC 2-5-Klassifikation
6. PCI-Parameter - Verfahrensdauer, Strahlendosis und Kontrastmittelmenge. Das Prüfprodukt ist ein mit Sirolimus beschichteter koronarer Dilatationsballonkatheter mit Mikroreservoir-Technologie. Es ist geplant, einheitliche medikamentenbeschichtete Ballons zu verwenden, um den Einfluss des technologischen Faktors auf die Studienergebnisse zu vermeiden, da es keine Evidenz für einen Klasseneffekt von DEB gibt.

Alle Patienten, die an der Studie teilnehmen, sollten mindestens drei Tage vor dem geplanten Eingriff eine Behandlung mit Acetylsalicylsäure (Aspirin) in einer Dosis von 100 mg pro Tag in Kombination mit P2Y12-Plättchenrezeptor-Inhibitoren (Clopidogrel) 75 mg pro Tag beginnen. Da die Studie Patienten mit chronischem Koronarsyndrom (CCS) einschließt, sollte die Verwendung anderer potenterer Medikamente (Ticagrelor, Prasugrel) begründet sein. Die Dreifachtherapie (Antikoagulanzien + DAPT) wird basierend auf den Indikationen zur Behandlung der Begleiterkrankungen des Patienten (z. B. Vorhofflimmern) festgelegt. Die Verwendung von IIb/IIIa-Rezeptor-Inhibitoren liegt im Ermessen des Operateurs. Nach der Entlassung erhalten alle Patienten eine DAPT, einschließlich Aspirin in einer Dosis von 100 mg und Clopidogrel in einer Dosis von mindestens 75 mg oder Ticagrelor 90 mg zweimal täglich nach der Entlassung für mindestens 6 Monate für die Stent-Gruppe und 1 Monat für die DCB-Gruppe. Die Begleittherapie erfolgt nach Ermessen des Arztes.

Die Prädilatation oder Vorbereitung der Läsion ist ein obligatorischer (!) Schritt zur Durchführung des Verfahrens bei Verwendung von medikamentenbeschichteten Ballons. Sie wird mit Ballons im Durchmesser von 1:1 durchgeführt, die dem Referenzdurchmesser der an der Zielläsion beteiligten Arterien (Haupt- und Seitenast) entsprechen. Der Referenzdurchmesser der Ballons für die Prädilatation wird distal der Läsion sowohl im Hauptast als auch im Seitenast mittels quantitativer Computertomographie (QCA) und/oder intravaskulärer Bildgebung nach intrakoronarer Gabe von 200 mcg Nitroglycerin bestimmt. Die Prädilatation mit Ballons des entsprechenden Durchmessers erfolgt nacheinander im Haupt- und Seitenast. Die Verwendung der „Kissing-Ballon"-Technik zur Prädilatation ist NICHT ERLAUBT. Die Länge des medikamentenbeschichteten Ballons wird unter Berücksichtigung der Empfehlung zur vollständigen Abdeckung des vorbereiteten Segments (unter Verwendung von Atherektomie oder Ballonprädilatation) gewählt, einschließlich 2-3 mm proximal und distal (die Länge des medikamentenbeschichteten Ballons sollte 5-10 mm länger sein als die Länge des Prädilatationsballons).

Die Balloninflationszeit, die erforderlich ist, um eine optimale und vollständige Medikamentenabgabe an die Gefäßwand zu gewährleisten, variiert und beträgt typischerweise 30-60 Sekunden, je nach Herstellerempfehlung. Die Balloninflationszeit kann jedoch von spezifischen PCI-Parametern abhängen (Grad der Ischämie während der Balloninsufflation, Herzrhythmusstörungen und Verschlechterung der zentralen Hämodynamik). Auf jeden Fall sollte die empfohlene Inflationszeit (30-60 Sekunden) eingehalten werden, aber hämodynamische und EKG-Parameter sollten während der Balloninsufflation vorrangig berücksichtigt werden. Nach der Prädilatation sollte das Ergebnis der Läsionsvorbereitung hinsichtlich des Vorhandenseins einer Reststenose, Dissektion (Typ A-F nach NHLBI-Klassifikation) und Blutfluss (nach TIMI-Klassifikation) beurteilt werden. Bei Verwendung der intravaskulären Bildgebung werden auch die minimale Querschnittsfläche, der Grad der Reststenose, das Vorhandensein und die Art der Dissektion sowie die verbliebene Plaquemasse (Volumen) beurteilt.

Da bei der Angioplastie mit medikamentenbeschichteten Ballons im Gegensatz zum Stenting keine radioopaken Marker zur Markierung des behandelten Segments verwendet werden, sollten die proximalen und distalen Positionen des aufgeblähten DCB (und folglich das Medikamentenabgabesegment) mittels Cine-Angiographie DOKUMENTIERT werden. Dies ist wichtig für die Bewertung des langfristigen angiographischen Ergebnisses im Ballondilatationssegment.

Als letzte Stufe der stentfreien PCI der Zielbifurkationsläsion mit medikamentenbeschichteten Ballons sollte die „Mini-Kissing"-Technik mit minimalem Vorstehen des Seitenastballons in das Hauptgefäß auf Karinahöhe angewendet werden. Das abschließende Kissing-Ballon-Verfahren (FKB) mit medikamentenbeschichteten Ballons zielt darauf ab, das mechanische Trauma der Hauptarterie zu minimieren und das Risiko einer flusslimitierenden Dissektion der Gefäßwand zu reduzieren. Der medikamentenbeschichtete Ballon bedeckt die obere Verbindung des Seitenastes mit der Hauptarterie (gegenüber der Carina). Daher interagiert das Medikament mit dem gesamten Umfang der Seitenastmündung.

Ein Stenting kann sowohl bei suboptimalem Ergebnis nach Ballonprädilatation (ante-gerichtetem flusslimitierender Dissektion) als auch als Notfallmaßnahme („Bailout") nach der Verwendung eines medikamentenbeschichteten Ballons eingesetzt werden.

Im Stenting-Arm liegt die Wahl der Stenting-Technik im Ermessen des Operateurs, abhängig von der zugrunde liegenden Anatomie der Bifurkationsläsion und den Ergebnissen der Prädilatation. Das provisorische Stenting ist die bevorzugte Technik; falls erforderlich, ist jedoch eine Zwei-Stent-Technik erlaubt (die Art der Zwei-Stent-Strategie liegt im Ermessen des Operateurs). Sowohl provisorische als auch Zwei-Stent-Strategien sollten mit der FKB-Technik und der proximalen Optimierung (POT) nach den Konsensdokumenten des European Bifurcation Club abgeschlossen werden. Bei provisorischem Stenting mittels Kissing-Ballon-Technik sollte ein medikamentenbeschichteter Ballon entsprechenden Durchmessers (1:1 zum Referenzdurchmesser) im Seitenast verwendet werden, da frühere Studien den Vorteil der Inflation eines medikamentenbeschichteten Ballons im Seitenast zur Reduzierung der MACE-Rate und Restenose an der Seitenastmündung im Follow-up-Zeitraum gezeigt haben.

Der unmittelbare Erfolg der PCI mittels DCB wird bei Entlassung des Patienten bewertet und umfasst Folgendes:

1. Erfolgreiche Verwendung des Instruments (komplikationsloses Vorbringen des Ballons ohne signifikanten Widerstand zur Zielläsion innerhalb von <2 min, vollständige Ballonentfaltung unter Nenndruck in 30-60 s, problemlose Entfernung ohne Beschädigung des Abgabesystems, Reststenose im Dilatationssegment <30% mit Überprüfung im zentralen (Core-) Labor mittels quantitativer Koronarangiographie (QCA)).
2. Fehlen einer antegraden flusslimitierenden Dissektion (Typ C-F) und Notfallstenting.
3. Fehlen von MACE (Herztod, periprozeduraler MI, erneute Zielläsionsrevaskularisation während des Index-Krankenhausaufenthalts, Schlaganfall, BARC-Blutung 3 oder 5 unabhängig von der verwendeten PCI-Strategie).

Der unmittelbare Erfolg der PCI mittels medikamentenbeschichteten Stents wird bei Entlassung des Patienten bewertet und umfasst die folgenden Kriterien:

1. Erfolgreiche Verwendung des Instruments (komplikationsloses Einbringen des Stents zur Zielläsion innerhalb von <2 min, vollständige Ballon-/Stent-Entfaltung unter Nenndruck und gegebenenfalls zusätzliche erfolgreiche Nachdilatation mit einem nicht-complianten Ballon; ohne Ruptur des Ballonkatheters und problemlose Entfernung ohne Beschädigung des Abgabesystems.) Endgültige Reststenose im Stentsegment <10%; überprüft in einem zentralen (Core-) Labor mittels quantitativer Koronarangiographie (QCA)).
2. Fehlen von MACE (Herztod, periprozeduraler MI, erneute Zielläsionsrevaskularisation während des Index-Krankenhausaufenthalts, Schlaganfall, BARC-Blutung 3 oder 5 unabhängig von der verwendeten PCI-Strategie).

Im Falle einer intravaskulären Bildgebung oder Physiologie werden allgemein akzeptierte IVUS- oder OCT-Kriterien aus der Literatur verwendet, um die unmittelbaren Ergebnisse nach Stentimplantation zu bewerten.

Nach 12 Monaten Nachbeobachtung (±1 Woche) sollten alle Patienten in beiden Gruppen eine Kontroll-Koronarangiographie und, wenn möglich, intravaskuläre Bildgebung erhalten.

In der Kontroll-Koronarangiographie wird die binäre Restenose als >50% des Referenzarteriendurchmessers entweder innerhalb des Stents (oder in einem mit medikamentenbeschichtetem Ballon dilatierten Segment) oder in einem Abstand von 5 mm von den Stenträndern beurteilt. Die Restenose an der Seitenastmündung wird analog bewertet - d. h. >50% Durchmesserstenose innerhalb eines Abstands von 10 mm von der Seitenastmündung.

Die Thrombose des behandelten Segments (Intrastent- oder Intraballon-Dilatationssegment) wird gemäß der ARC-Konsortiumsdefinition für Stentthrombose bewertet und unterteilt sich in drei Kategorien: definitiv, wahrscheinlich und möglich. Dabei wird nach dem Zeitpunkt des Auftretens der Thrombose unterschieden: akut (0-24 Stunden), subakut (innerhalb von 30 Tagen nach Entlassung) und spät (> 30 Tage nach Entlassung). Eine Zielläsionsthrombose im Fall einer PCI mittels DEB wird definiert als angiographisch bestätigter Thrombus, der im Zielsegment lokalisiert ist, einschließlich 1 mm proximal und distal der Applikationsstelle (Inflation) des medikamentenbeschichteten Ballons, oder ohne angiographische Bestätigung, falls innerhalb von 48 Stunden nach Abschluss der PCI folgende Symptome auftreten.

In der Verlaufskoronarangiographie werden mittels quantitativer Koronarangiographie (QCA) weitere Parameter bewertet:

1. Akuter Lumengewinn ist die Differenz zwischen dem Ausgangswert und dem postprozeduralen Wert des minimalen Lumendurchmessers (MLD)
2. Nettolumengewinn ist die Differenz zwischen dem MLD-Wert im Spätzeitraum (12 Monate) und seinem Ausgangswert (präprozedural)
3. Später Lumenverlust ist die Differenz zwischen dem MLD-Wert unmittelbar nach dem Eingriff und im Langzeitverlauf (nach 12 Monaten)
4. Änderung des Stenosegrades ist die Differenz zwischen dem Stenosegrad im behandelten Segment unmittelbar nach dem Eingriff und im Langzeitverlauf (nach 12 Monaten). Wenn zum Zeitpunkt des letzten Besuchs keine Daten zum Auftreten eines klinischen Ereignisses vorliegen, gilt das Datum des letzten Kontakts als letzter Besuch.