Usando Stents Versus Solo Balones Liberadores de Fármacos en el Tratamiento de Lesiones de Bifurcación Coronaria (Estudio ROBUST) (ROBUST)

Actualmente, la técnica recomendada para el tratamiento de lesiones en bifurcación es el stent provisional de la rama principal, con opción de estrategia de dos stents si es necesario. Sin embargo, todos los desafíos en el tratamiento de lesiones en bifurcación, así como el impacto del stent de la rama principal en la geometría y permeabilidad de la rama secundaria, han renovado el interés en el concepto de "no dejar nada atrás", en particular, el uso de balones liberadores de fármaco (DEB). Sin embargo, cabe destacar que los datos sobre el uso de DEB en el tratamiento endovascular percutáneo de lesiones en bifurcación son escasos. Una revisión sistemática publicada recientemente con un metanálisis focalizado incluyó solo 12 (!) estudios completados en un período de 30 años desde 1990 hasta 2020, incluyendo estudios aleatorizados, observacionales, de registro y retrospectivos. Hasta la fecha, no hay estudios comparativos entre el tratamiento solo con DEB y los stents liberadores de fármaco de segunda o posterior generación.

Dadas las importantes lagunas de conocimiento y la falta de estudios significativos sobre el uso de DEB en lesiones en bifurcación, el objetivo de este estudio fue comparar los resultados agudos y a largo plazo del tratamiento endovascular de lesiones de bifurcación coronaria en pacientes con SCC utilizando stents liberadores de fármaco de segunda y posterior generación versus DEB de segunda generación solos.

Para abordar este objetivo, se planea un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado con un diseño de no inferioridad basado en el criterio de valoración clínico primario. Un diseño de no inferioridad supone que la tasa del criterio de valoración principal en el grupo experimental no es menor que el margen de no inferioridad. El margen de no inferioridad para el criterio de valoración principal se calculó con base en datos de la literatura y se estableció en 4.7% para el grupo de comparación sometido a stent en bifurcación.

Los investigadores generan la siguiente hipótesis:

1. La ICP de la estenosis de bifurcación coronaria utilizando solo balones liberadores de fármaco es fiablemente no inferior ("no peor") en términos de resultados agudos y a largo plazo, en comparación con las técnicas de stent que utilizan stents liberadores de fármaco de segunda y tercera generación.
2. La ICP de la estenosis de bifurcación coronaria con balones liberadores de fármaco puede asociarse con una menor tasa de complicaciones (sangrado, trombosis tardía) en comparación con el stent con stents liberadores de fármaco.

La hipótesis nula establece que la diferencia de riesgo (R1-R0) es mayor o igual al margen de no inferioridad del 4.7%. La hipótesis alternativa es que la diferencia en eventos adversos entre los grupos será menor del 4.7%. La hipótesis nula de no menor eficacia de los balones liberadores de fármaco en comparación con los stents liberadores de fármaco se rechazará si el límite superior del intervalo de confianza del 95% para la diferencia de riesgo (R1-R0) es menor del 4.7%.

Este estudio es un estudio abierto, multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, de no inferioridad que incluye pacientes con síndrome coronario crónico y lesiones en bifurcación de arterias coronarias epicárdicas, o sus grandes ramas (excluyendo la arteria coronaria principal izquierda) que son remitidos para ICP y colocación de stent en la práctica clínica habitual. Se incluirán pacientes mayores de 18 años que hayan firmado el consentimiento informado y tengan una lesión en bifurcación "verdadera" de una arteria epicárdica o su gran rama (diámetro ≥ 2.5 mm y ≤ 4.5 mm con estenosis >50%) que requiera ICP y/o implantación de un stent liberador de fármaco de segunda o posterior generación.

Los pacientes fueron incluidos sin restricciones en cuanto al número de stents implantados, el número de lesiones diana en bifurcación por paciente (si cumplen los criterios de inclusión) o el número de balones liberadores de fármaco utilizados. Una de las restricciones es que solo se deben incluir pacientes con síndrome coronario crónico. El estudio debe ser aprobado por los comités de ética locales de cada centro participante. Todos los pacientes deben firmar un consentimiento informado con los pasos detallados del procedimiento de ICP, las características de los dispositivos utilizados, los riesgos potenciales y los resultados esperados.

Los pacientes se someterán a ICP utilizando una de las técnicas de stent en bifurcación recomendadas con stents liberadores de fármaco de 2.ª y 3.ª generación y angioplastia sin stent utilizando solo balones liberadores de fármaco. La aleatorización será 1:1 mediante generación de números aleatorios utilizando un modelo informático basado en web. La aleatorización se realizará mediante un sistema interactivo electrónico ANTES DE LA PREDILATACIÓN CON BALÓN O LA PREPARACIÓN DE LA LESIÓN. Durante la intervención, se recomienda una de las técnicas de imagen intravascular (ultrasonido intravascular - IVUS, tomografía de coherencia óptica - OCT) para optimizar la colocación del stent y/o la angioplastia. Se realizará una angiografía coronaria de seguimiento a los 12 meses después de la intervención coronaria inicial para realizar un análisis cualitativo de la angiografía coronaria de seguimiento. El período de observación general es de 12 meses, aunque es posible un seguimiento adicional de los pacientes más allá de este estudio.

Un paciente puede retirarse del estudio en cualquier momento por cualquier motivo. Sin embargo, sus datos pueden ser utilizados para el análisis estadístico. Además, los datos del paciente pueden ser excluidos del estudio si se detecta una inclusión inapropiada. El estudio también puede terminarse si el Centro de Estudio Coordinador (CSS), el Departamento de Cardioangiología Intervencionista de la I.M. Universidad Médica Estatal de Sechenov (Universidad de Sechenov), recibe recomendaciones correspondientes del comité de ética independiente. La selección e inclusión de pacientes en el estudio ocurrirá durante la hospitalización (posiblemente dentro de las primeras 24 horas, pero sin exceder los 7 días).

Los criterios de valoración del estudio son: El criterio de valoración principal es un compuesto de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio (IM) y revascularización de la lesión diana clínicamente indicada a los 12 meses después del procedimiento inicial. Criterios de valoración secundarios:

1. Reestenosis de la lesión diana (rama principal, lateral)
2. Trombosis de la lesión diana (definitiva, probable, posible según la clasificación ARC).
3. Cualquier revascularización repetida de las arterias diana
4. Componentes del criterio de valoración principal: muerte cardiogénica, cualquier IAM
5. Sangrado definido según la clasificación BARC 2-5
6. Parámetros de ICP: duración del procedimiento, dosis de radiación y cantidad de medio de contraste. El producto en investigación es un catéter balón de dilatación coronaria recubierto de sirolimus con tecnología de microreservorios. Se planea utilizar un balón liberador de fármaco uniforme para evitar la influencia del factor tecnológico en los resultados del estudio, ya que no hay evidencia sobre el efecto de clase de los DEB.

Todos los pacientes que participen en el estudio deben comenzar a recibir ácido acetilsalicílico (aspirina) a una dosis de 100 mg al día en combinación con inhibidores del receptor plaquetario P2Y12 (clopidogrel) 75 mg al día al menos tres días antes del procedimiento programado. Dado que el estudio incluye pacientes con síndrome coronario crónico (SCC), el uso de otros fármacos más potentes (ticagrelor, prasugrel) debe ser justificado. La terapia triple (anticoagulantes + DAPT) se determina según las indicaciones para el tratamiento de las enfermedades concomitantes del paciente (por ejemplo, fibrilación auricular). El uso de inhibidores del receptor IIb/IIIa queda a criterio del operador. Después del alta, a todos los pacientes se les prescribirá DAPT, incluyendo aspirina a una dosis de 100 mg y clopidogrel a una dosis de al menos 75 mg o ticagrelor 90 mg dos veces al día después del alta durante al menos 6 meses para el grupo de stent y 1 mes para el grupo de pacientes con DCB. La terapia concomitante queda a criterio del médico.

La predilatación o preparación de la lesión es un paso obligatorio (!) en la realización del procedimiento cuando se utilizan balones liberadores de fármaco. Se realiza utilizando balones con un diámetro 1:1, que coincida con el diámetro de referencia de las arterias (principal y lateral) involucradas en la lesión diana. El diámetro de referencia de los balones para predilatación se determina distal a la lesión, tanto en la rama principal (padre) como en la rama lateral, utilizando tomografía computarizada cuantitativa (QCA) y/o imágenes intravasculares después de la administración intracoronaria de 200 mcg de nitroglicerina. La predilatación con balones del diámetro apropiado se realiza secuencialmente en las ramas principal y lateral. NO SE PERMITE el uso de la técnica de "balón de beso" para la predilatación. La longitud del balón liberador de fármaco se selecciona teniendo en cuenta la recomendación de cubrir completamente el segmento preparado (utilizando ateroablación o predilatación con balón), incluyendo 2-3 mm proximal y distalmente (la longitud del balón recubierto de fármaco debe ser 5-10 mm más larga que la longitud del balón de predilatación).

El tiempo de inflado del balón necesario para garantizar una óptima y completa administración del fármaco a la pared vascular varía y típicamente es de 30 a 60 segundos, dependiendo de las recomendaciones del fabricante. Sin embargo, el tiempo de inflado del balón puede depender de parámetros específicos de la ICP (el grado de isquemia durante el inflado del balón, arritmia cardíaca y deterioro de la hemodinámica central). En cualquier caso, se debe seguir el tiempo de inflado recomendado (30-60 segundos), pero los parámetros hemodinámicos y del ECG deben tenerse en cuenta en primer lugar durante el inflado del balón. Después de la predilatación, se debe evaluar el resultado de la preparación de la lesión para detectar estenosis residual, disección (tipo A-F según la clasificación NHLBI) y flujo sanguíneo (según la clasificación TIMI). Si se utiliza imágenes intravasculares, también se evalúan el área transversal mínima, el grado de estenosis residual, la presencia y tipo de disección y la masa (volumen) de placa residual.

Dado que no se utilizan marcadores radiopacos para definir el segmento tratado durante la angioplastia con balón liberador de fármaco (a diferencia del stent), las posiciones proximal y distal del DCB inflado (y, en consecuencia, el segmento de administración del fármaco) DEBEN DOCUMENTARSE mediante angiografía cine. Esto es importante para la evaluación del resultado angiográfico a largo plazo en el segmento de dilatación con balón.

Como etapa final de la ICP sin stent de la lesión diana en bifurcación utilizando balones liberadores de fármaco, se debe utilizar la técnica de "mini-beso" con una protrusión mínima del balón de la rama lateral en el vaso principal al nivel de la carina. El balón de beso final (FKB) con balones liberadores de fármaco tiene como objetivo minimizar el trauma mecánico de la arteria principal y reducir el riesgo de disección que limita el flujo de la pared del vaso. El balón liberador de fármaco cubre la unión superior de la rama lateral con la arteria principal (opuesta a la carina). Por lo tanto, el fármaco interactúa con toda la circunferencia del ostium de la rama lateral.

Se puede utilizar el stent tanto en caso de resultado subóptimo después de la predilatación con balón (disección que limita el flujo anterógrado) como como procedimiento de emergencia ("rescate") después del uso de un balón liberador de fármaco.

En el brazo de stent, la elección de la técnica de colocación del stent queda a criterio del operador, dependiendo de la anatomía basal de la lesión en bifurcación y los resultados de la predilatación. El stent provisional es la técnica preferida; sin embargo, si es necesario, se permite una técnica de dos stents (el tipo de estrategia de dos stents queda a criterio del operador). Tanto las estrategias provisionales como las de dos stents deben completarse con la técnica FKB y la optimización proximal (POT), según lo adoptado por los documentos de consenso del European Bifurcation Club. En caso de stent provisional utilizando la técnica de balón de beso, se debe utilizar un balón liberador de fármaco de diámetro apropiado (1:1 con el diámetro de referencia) en la rama lateral, ya que estudios previos han mostrado el beneficio de inflar un balón liberador de fármaco en la rama lateral para reducir la tasa de MACE y reestenosis en el ostium de la rama lateral en el período de seguimiento.

El éxito inmediato (resultado) de la ICP con DCB se evalúa al alta del paciente e incluye lo siguiente:

1. Uso exitoso del instrumento (entrega sin complicaciones del balón sin resistencia significativa a la lesión diana en <2 min, despliegue completo del balón bajo presión nominal en 30-60 seg, extracción fácil sin complicaciones sin daño del sistema de entrega, estenosis residual en el segmento de dilatación <30% con verificación en el laboratorio central (core) utilizando angiografía coronaria cuantitativa (QCA)).
2. Ausencia de disección que limite el flujo anterógrado (tipo C-F) y stent de emergencia.
3. Ausencia de MACE (muerte cardíaca, IM periprocedimiento, revascularización repetida de la lesión diana durante la hospitalización índice, accidente cerebrovascular, sangrado BARC 3 o 5 independientemente de la estrategia de ICP utilizada).

El éxito inmediato (resultado) de la ICP con stent liberador de fármaco se evalúa al alta del paciente e incluye los siguientes criterios:

1. Uso exitoso del instrumento (entrega sin complicaciones del stent a la lesión diana en <2 min, despliegue completo del balón/stent bajo presión nominal y, si es necesario, post-dilatación exitosa adicional utilizando un balón no complaciente, sin rotura del catéter balón y su extracción sin obstáculos (sin daño del sistema de entrega). Estenosis residual final en el segmento con stent <10%, verificada en un laboratorio central (core) utilizando angiografía coronaria cuantitativa (QCA)).
2. Ausencia de MACE (muerte cardíaca, IM periprocedimiento, revascularización repetida de la lesión diana durante la hospitalización índice, accidente cerebrovascular, sangrado BARC 3 o 5 independientemente de la estrategia de ICP utilizada).

En caso de que se utilicen imágenes intravasculares o fisiología, se aplican los criterios de IVUS u OCT ampliamente aceptados conocidos de la literatura para evaluar los resultados inmediatos después de la implantación del stent.

A los 12 meses de seguimiento (±1 semana), todos los pacientes de ambos grupos deben someterse a una angiografía coronaria de control y, si es posible, a imágenes intravasculares.

En la angiografía coronaria de control, la reestenosis binaria se evalúa como >50% del diámetro arterial de referencia ya sea dentro del stent (o en un segmento dilatado con un balón liberador de fármaco) o a una distancia de 5 mm de los bordes del stent. La reestenosis en el ostium de la rama lateral se evalúa de manera similar, es decir, estenosis de diámetro >50% dentro de una distancia de 10 mm del ostium de la rama lateral.

La trombosis del segmento tratado (intra-stent o intra-dilatación con balón) se evalúa según el Consorcio ARC sobre trombosis de stent y se divide en tres categorías: definitiva, probable y posible. Además, según el momento de aparición de la trombosis, se distingue entre trombosis aguda (0-24 horas), subaguda (dentro de los 30 días después del alta) y tardía (>30 días después del alta). La trombosis de la lesión diana en el caso de ICP con DEB se define como un trombo confirmado angiográficamente localizado en el segmento diana, incluido 1 mm proximal y distal al sitio de aplicación (inflado) del balón liberador de fármaco, o sin confirmación angiográfica, en caso de desarrollo de los siguientes síntomas dentro de las 48 horas posteriores a la finalización de la ICP.

En la angiografía coronaria de seguimiento, otros parámetros a evaluar mediante angiografía coronaria cuantitativa (QCA):

1. La ganancia aguda de luz es la diferencia entre los valores basales y posteriores al procedimiento del diámetro mínimo de la luz (MLD).
2. La ganancia neta de luz es la diferencia entre el valor de MLD en el período remoto (12 meses) y su valor basal (previo al procedimiento).
3. La pérdida tardía de luz es la diferencia entre el valor de MLD inmediatamente después del procedimiento y en el período a largo plazo (después de 12 meses).
4. El cambio en el grado de estenosis es la diferencia entre el grado de estenosis en el segmento tratado inmediatamente después del procedimiento y en el período a largo plazo (después de 12 meses). Si no hay datos sobre la ocurrencia de un evento clínico en el momento de la visita final, se considerará como visita final la fecha del último contacto.