Stenting versus kun medikamentfrigjørende ballonger ved behandling av koronare bifurkasjonslesjoner (ROBUST-studiet) (ROBUST)

For tiden er den anbefalte teknikken for behandling av bifurkasjonslesjoner provisorisk stenting av hovedgrenen, med valgfri to-stent-strategi om nødvendig. Imidlertid har alle utfordringene ved behandling av bifurkasjonslesjoner, samt påvirkningen av hovedgrenstenting på geometrien og åpenheten til sidegrenen, fornyet interessen for konseptet "leave nothing behind", spesielt bruken av medikamentbelagte ballonger (DEB). Det bør imidlertid understrekes at data om bruk av DEB i perkutan endovaskulær behandling av bifurkasjonslesjoner er sparsomme. En nylig publisert systematisk oversikt med en fokusert meta-analyse inkluderte kun 12 (!) fullførte studier over en 30-årsperiode fra 1990 til 2020, inkludert randomiserte, observasjons-, register- og retrospektive studier. Til dags dato finnes det ingen sammenlignende studier mellom behandling med kun DEB og andre- eller senere-generasjons medikamenteluerende stenter.

Gitt de betydelige kunnskapsgapene og mangelen på meningsfulle studier om bruk av DEB i bifurkasjonslesjoner, var målet med denne studien å sammenligne de akutte og langsiktige resultatene av endovaskulær behandling av koronare bifurkasjonslesjoner hos pasienter med stabil koronarsykdom (CCS) ved bruk av andre- og senere-generasjons medikamenteluerende stenter versus andre-generasjons DEB alene.

For å oppnå dette målet planlegges en multisenter, randomisert kontrollert studie med non-inferioritetsdesign basert på det primære kliniske endepunktet. Et non-inferioritetsdesign antar at primærendepunktraten i eksperimentgruppen ikke er mindre enn non-inferioritetsmarginen. Non-inferioritetsmarginen for primærendepunktet ble beregnet basert på litteraturdata og satt til 4,7% for sammenligningsgruppen som gjennomgår bifurkasjonsstenting.

Forskerne genererer følgende hypotese:

1. PCI av koronar bifurkasjonsstenose med kun medikamentbelagte ballonger er pålitelig non-inferiør ("ikke dårligere") når det gjelder akutte og langsiktige resultater, sammenlignet med stentteknikker som bruker 2. og 3. generasjons medikamenteluerende stenter.
2. PCI av koronar bifurkasjonsstenose med medikamentbelagte ballonger kan være assosiert med lavere komplikasjonsrate (blødning, sen trombose) sammenlignet med stenting ved bruk av medikamenteluerende stenter.

Nullhypotesen sier at risikoforskjellen (R1-R0) er større eller lik non-inferioritetsmarginen på 4,7%. Alternativhypotesen er at forskjellen i uønskede hendelser mellom gruppene vil være mindre enn 4,7%. Nullhypotesen om ikke mindre effekt av medikamentbelagte ballonger sammenlignet med medikamenteluerende stenter forkastes dersom den øvre grensen av 95% konfidensintervallet for risikoforskjellen (R1-R0) er mindre enn 4,7%.

Denne studien er en åpen, multisenter, prospektiv, randomisert, non-inferiority-studie som inkluderer pasienter med kronisk koronarsyndrom og bifurkasjonslesjoner i epikardiale koronararterier, eller deres store greiner (unntatt venstre hovedkoronararterie) som henvises til PCI og stenting i rutinemessig klinisk praksis. Pasienter over 18 år som har signert informert samtykke og har en "ekte" bifurkasjonslesjon i en epikardial arterie eller dens store gren (diameter ≥ 2,5 mm og ≤ 4,5 mm med stenose >50%) som krever PCI og/eller implantasjon av en andre- eller senere-generasjons medikamenteluerende stent, vil bli inkludert i studien.

Pasienter ble inkludert uten restriksjoner på antall implanterte stenter, antall målbifurkasjonslesjoner per pasient (hvis de oppfyller inklusjonskriteriene), eller antall medikamentbelagte ballonger som ble brukt. En av restriksjonene er at kun pasienter med kronisk koronarsyndrom bør inkluderes i studien. Studien må godkjennes av lokale etiske komiteer ved hvert deltagende senter. Alle pasienter må signere et informert samtykke med detaljerte trinn i PCI-prosedyren, karakteristika ved enhetene som brukes, potensielle risikoer og forventede utfall.

Pasienter vil gjennomgå PCI ved hjelp av en av de anbefalte bifurkasjonsstent-teknikkene med 2. og 3. generasjons medikamenteluerende stenter og angioplastikk uten stenter ved kun å bruke medikamentbelagte ballonger. Randomisering vil være 1:1 ved tilfeldig tallgenerering ved hjelp av en webbasert datamodell. Randomisering vil bli utført ved hjelp av et elektronisk interaktivt system FØR BALLOONPREDILATASJON ELLER LESJONSFORBEREDELSE. Under intervensjonen anbefales en av de intravaskulære billedteknikkene (intravaskulær ultralyd - IVUS, optisk koherenstomografi - OCT) for å optimalisere stenting og/eller angioplastikk. Oppfølgende koronar angiografi vil bli utført 12 måneder etter den primære koronarintervensjonen for å utføre en kvalitativ analyse av oppfølgingskoronarangiografien. Den totale observasjonsperioden er 12 måneder, men videre oppfølging av pasienter utover denne studien er mulig.

En pasient kan trekke seg fra studien når som helst av en hvilken som helst grunn. Deres data kan imidlertid brukes til statistisk analyse. Videre kan pasientdata utelukkes fra studien hvis upassende inkludering oppdages. Studien kan også avsluttes dersom det koordinerende studiesenteret (CSS), Avdeling for intervensjonell kardioangiologi ved I.M. Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University), mottar tilsvarende anbefalinger fra den uavhengige etiske komiteen. Pasientseleksjon og inkludering i studien vil skje under sykehusinnleggelse (muligens innen de første 24 timene, men ikke over 7 dager).

Studiens endepunkter er - Det primære endepunktet er en sammensetning av død uansett årsak, hjerteinfarkt (MI) og klinisk drevet revaskularisering av mållesjonen 12 måneder etter initial prosedyre. Sekundære endepunkter -

1. restenose av mållesjonen (hoved-, sidegren)
2. Trombose i mållesjonen (definitiv, sannsynlig, mulig i henhold til ARC-klassifiseringen).
3. Enhver gjentatt revaskularisering av målarterier
4. Komponenter av primærendepunktet er kardiogen død, enhver AMI
5. Blødning definert i henhold til BARC 2-5-klassifiseringen
6. PCI-parametre - prosedyretid, stråledose og mengde kontrastmiddel. Undersøkelsesprodukt er et sirolimusbelagt koronar dilatasjonsballongkateter med mikrobeholderteknologi. Det er planlagt å bruke en enhetlig medikamentbelagt ballong for å unngå påvirkning av teknologisk faktor på studieutfall, fordi det ikke finnes bevis for klasseeffekt av DEB.

Alle pasienter som deltar i studien, bør starte med acetylsalisylsyre (aspirin) i en dose på 100 mg per dag i kombinasjon med P2Y12-reseptorinhibitorer (klopidogrel) 75 mg per dag minst tre dager før den planlagte prosedyren. Siden studien inkluderer pasienter med kronisk koronarsyndrom (CCS), bør bruk av andre mer potente legemidler (tikagrelor, prasugrel) være begrunnet. Trippelterapi (antikoagulanter + DAPT) bestemmes basert på indikasjoner for behandling av pasientens samtidige sykdommer (f.eks. atrieflimmer). Bruk av IIb/IIIa-reseptorhemmere er opp til operatørens skjønn. Etter utskrivelse vil alle pasienter bli foreskrevet DAPT, inkludert aspirin i en dose på 100 mg og klopidogrel i en dose på minst 75 mg eller tikagrelor 90 mg to ganger daglig etter utskrivelse i minst 6 måneder for stenting-gruppen og 1 måned for DCB-gruppen av pasienter. Samtidig behandling er opp til legens skjønn.

Predilatasjon eller forberedelse av lesjonen er et obligatorisk (!) trinn ved utførelse av prosedyren når man bruker medikamentbelagte ballonger. Den utføres med ballonger med en diameter på 1:1, tilsvarende referansediameteren til arteriene (hoved- og side-grener) involvert i mållesjonen. Referansediameteren til ballonger for predilatasjon bestemmes distalt for lesjonen, både i hoved- (parent) og i sidegrenen, ved hjelp av kvantitativ datatomografi (QCA) og/eller intravaskulær bildediagnostikk etter intrakoronar administrering av 200 mcg nitroglyserin. Predilatasjon med ballonger av passende diameter utføres sekvensielt i hoved- og sidegrener. Bruk av "kissing balloon"-teknikk for predilatasjon er IKKE TILLATT. Lengden på den medikamentbelagte ballongen velges med tanke på anbefalingen om fullstendig dekning av det forberedte segmentet (ved bruk av ateroblastomi eller ballongpredilatasjon), inkludert 2-3 mm proksimalt og distalt (lengden på den medikamentbelagte ballongen bør være 5-10 mm lenger enn lengden på predilatasjonsballongen).

Ballongens oppblåsingstid som kreves for å sikre optimal og fullstendig legemiddellevering til karveggen varierer og er vanligvis 30-60 sekunder, avhengig av produsentens anbefalinger. Imidlertid kan ballongoppblåsingstiden avhenge av spesifikke PCI-parametre (grad av iskemi under ballongoppblåsing, hjertearytmi og forverring av sentral hemodynamikk). Uansett bør anbefalt oppblåsingstid (30-60 sekunder) følges, men hemodynamiske og EKG-parametre bør tas i betraktning først og fremst under ballongoppblåsing. Etter predilatasjon bør resultatet av lesjonsforberedelsen vurderes med hensyn til reststenose, disseksjon (type A-F i henhold til NHLBI-klassifiseringen) og blodstrøm (i henhold til TIMI-klassifiseringen). Hvis intravaskulær bildediagnostikk brukes, vurderes også minimum tverrsnittsareal, grad av reststenose, tilstedeværelse og type disseksjon, og restplakkmasse (volum).

Siden ingen røntgentette markører brukes til å definere behandlet segment under angioplastikk med medikamentbelagt ballong (i motsetning til stenting), bør proksimal og distal posisjon av den oppblåste DCB (og dermed legemiddelleveringssegmentet) DOKUMENTERES ved cineangiografi. Dette er viktig for evaluering av det langsiktige angiografiske resultatet i ballongdilatasjonssegmentet.

Som siste trinn i stentfri PCI av målbifurkasjonslesjonen ved bruk av medikamentbelagte ballonger, bør "mini-kissing"-teknikken brukes med minimal utposning av sidegrenballongen inn i hovedkaret ved carina-nivå. Den endelige kissing-ballong (FKB) med medikamentbelagte ballonger, tar sikte på å minimere mekanisk traume i hovedarterien og redusere risikoen for flow-begrensende disseksjon av karveggen. Den medikamentbelagte ballongen dekker den overordnede forbindelsen av sidegrenen til hovedarterien (motsatt av carina). Derfor interagerer legemidlet med hele omkretsen av sidegrenens ostium.

Stenting kan brukes både ved suboptimalt resultat etter ballongpredilatasjon (fremoverflyt-begrensende disseksjon) og som en nødprosedyre ("bailout") etter bruk av en medikamentbelagt ballong.

I stenting-armen er valg av stentteknikk opp til operatørens skjønn, avhengig av baseline-anatomien til bifurkasjonslesjonen og resultatene av predilatasjon. Provisorisk stenting er den foretrukne teknikken; men om nødvendig er en to-stent-teknikk tillatt (typen to-stent-strategi er opp til operatørens skjønn). Både provisorisk og to-stent-strategier bør fullføres med FKB-teknikken og proksimal optimalisering (POT), som vedtatt av konsensusdokumentene fra European Bifurcation Club. Ved provisorisk stenting ved bruk av kissing-ballongteknikk, bør en medikamentbelagt ballong med passende diameter (1:1 til referansediameter) brukes i sidegrenen, siden tidligere studier har vist fordelen av å blåse opp en medikamentbelagt ballong i sidegrenen for å redusere frekvensen av MACE og restenose ved sidegrenostiet i oppfølgingsperioden.

Den umiddelbare suksessen (utfallet) av PCI med DCB vurderes ved pasientutskrivelse og inkluderer følgende:

1. Vellykket bruk av instrumentet (ukomplisert levering av ballongen uten signifikant motstand til mållesjonen på <2 min, full ballongutplassering under nominelt trykk på 30-60 sek, enkel ukomplisert fjerning uten skade på leveringssystemet, reststenose i dilatasjonssegmentet <30% med verifisering i sentrallaboratoriet ved hjelp av kvantitativ koronarangiografi (QCA)).
2. Fravær av fremoverflyt-begrensende disseksjon (type C-F) og nødstenting.
3. Fravær av MACE (hjertedød, periproseduralt MI, gjentatt revaskularisering av mållesjon under indekssykehusopphold, slag, BARC-blødning 3 eller 5 uansett hvilken PCI-strategi som ble brukt).

Den umiddelbare suksessen (utfallet) av PCI med medikamenteluerende stent vurderes ved pasientutskrivelse og inkluderer følgende kriterier:

1. Vellykket bruk av instrumentet (ukomplisert levering av stenten til mållesjonen på <2 min, full ballong/stentutplassering under nominelt trykk og, om nødvendig, ytterligere vellykket postdilatasjon ved bruk av en ikke-komform bar, uten brudd på ballongkateteret og uhindret fjerning (uten skade på leveringssystemet). Endelig reststenose i stentet segment <10%, verifisert i sentrallaboratoriet ved hjelp av kvantitativ koronarangiografi (QCA)).
2. Fravær av MACE (hjertedød, periproseduralt MI, gjentatt revaskularisering av mållesjon under indekssykehusopphold, slag, BARC-blødning 3 eller 5 uansett hvilken PCI-strategi som ble brukt).

Ved bruk av intravaskulær bildediagnostikk eller fysiologi brukes allment aksepterte IVUS- eller OCT-kriterier kjent fra litteraturen for å vurdere de umiddelbare resultatene etter stentimplantasjon.

Ved 12 måneders oppfølging (±1 uke) bør alle pasienter i begge grupper gjennomgå kontrollkoronarangiografi og, hvis mulig, intravaskulær bildediagnostikk.

Ved kontrollkoronarangiografi vurderes binær restenose som >50% av referansearteriediameteren enten innenfor stenten (eller i et segment dilatert med en medikamentbelagt ballong) eller i en avstand på 5 mm fra stentens kanter. Restenose ved sidegrenostiet vurderes på samme måte - dvs. >50% diameterstenose innenfor en avstand på 10 mm fra sidegrenostiet.

Trombose i det behandlede segmentet (intra-stent eller intra-ballongdilatasjonssegment) vurderes i henhold til ARC-konsortiet for stenttrombose og deles inn i tre kategorier: definitiv, sannsynlig og mulig. Videre, i henhold til tidspunktet for tromboseforekomsten, skilles det mellom akutt (0-24 timer), subakutt (innen 30 dager etter utskrivelse) og sen (>30 dager etter utskrivelse) trombose. Trombose i mållesjon ved DEB PCI defineres som angiografisk bekreftet trombus lokalisert i målsegmentet, inkludert 1 mm proksimalt og distalt for påføringsstedet (oppblåsing) av den medikamentbelagte ballongen, eller uten angiografisk bekreftelse, ved utvikling av følgende symptomer innen 48 timer etter fullført PCI.

Ved oppfølgingskoronarangiografi skal andre parametre evalueres ved hjelp av kvantitativ koronarangiografi (QCA):

1. Akutt lumengevinst er forskjellen mellom baseline- og post-prosedyre-verdiene av minimum lumendiameter (MLD)
2. Netto lumengevinst er forskjellen mellom MLD-verdien i fjernt periode (12 måneder) og dens baseline-verdi (pre-prosedyre)
3. Sent lumenstap er forskjellen mellom MLD-verdien umiddelbart etter prosedyren og i langtidsperioden (etter 12 måneder)
4. Endring i stenosegrad er forskjellen mellom stenosegraden i det behandlede segmentet umiddelbart etter prosedyren og i langtidsperioden (etter 12 måneder) Hvis det ikke finnes data om forekomsten av en klinisk hendelse på tidspunktet for det siste besøket, vil datoen for siste kontakt betraktes som det siste besøket.