Stenting versus balonky s léčivem pouze v léčbě koronární bifurkační léze (Studie ROBUST) (ROBUST)

V současné době je doporučenou technikou pro léčbu bifurkačních lézí provizorní stentování hlavní větve s možností použití dvou stentů, pokud je to nutné. Nicméně všechny výzvy při léčbě bifurkačních lézí, stejně jako vliv stentování hlavní větve na geometrii a průchodnost boční větve, obnovily zájem o koncept „nenechat nic za sebou“ (leave nothing behind), zejména použití balonků potažených léčivem (DEB). Je však třeba zdůraznit, že údaje o použití DEB při perkutánní endovaskulární léčbě bifurkačních lézí jsou vzácné. Nedávno publikovaný systematický přehled s fokusovanou metaanalýzou zahrnoval pouze 12 (!) dokončených studií za období 30 let od roku 1990 do roku 2020, včetně randomizovaných, observačních, registrových a retrospektivních studií. K dnešnímu dni neexistují žádné srovnávací studie mezi léčbou pouze DEB a léčbou léky potaženými stenty (DES) 2. nebo pozdější generace.

Vzhledem k významným mezerám ve znalostech a nedostatku relevantních studií o použití DEB u bifurkačních lézí bylo cílem této studie porovnat akutní a dlouhodobé výsledky endovaskulární léčby koronárních bifurkačních lézí u pacientů s CCS s použitím DES 2. a pozdější generace oproti pouze DEB 2. generace.

K dosažení tohoto cíle je plánována multicentrická, randomizovaná kontrolovaná studie s non-inferioritním designem založeným na primárním klinickém cíli. Non-inferioritní design předpokládá, že míra primárního cíle v experimentální skupině není nižší než margin non-inferiority. Margin non-inferiority pro primární cíl byl vypočítán na základě literárních údajů a stanoven na 4,7 % pro srovnávací skupinu podstupující bifurkační stentování.

Výzkumníci generují následující hypotézy:

1. PCI koronární bifurkační stenózy s použitím pouze balonků potažených léčivem je spolehlivě non-inferiorní („není horší“) z hlediska akutních a dlouhodobých výsledků ve srovnání se stentovacími technikami s použitím DES 2. a 3. generace.
2. PCI koronární bifurkační stenózy s DEB může být spojena s nižší mírou komplikací (krvácení, pozdní trombóza) ve srovnání se stentováním pomocí DES.

Nulová hypotéza říká, že rozdíl rizik (R1-R0) je větší nebo roven marginu non-inferiority 4,7 %. Alternativní hypotéza říká, že rozdíl v nežádoucích událostech mezi skupinami bude menší než 4,7 %. Nulová hypotéza o nižší účinnosti DEB ve srovnání s DES bude zamítnuta, pokud je horní limit 95% intervalu spolehlivosti pro rozdíl rizik (R1-R0) menší než 4,7 %.

Tato studie je otevřená, multicentrická, prospektivní, randomizovaná studie non-inferiority zahrnující pacienty s chronickým koronárním syndromem a bifurkačními lézemi epikardiálních koronárních tepen nebo jejich velkých větví (s výjimkou levé hlavní koronární tepny), kteří jsou v běžné klinické praxi odesíláni k PCI a stentování. Do studie budou zahrnuti pacienti starší 18 let, kteří podepsali informovaný souhlas a mají „skutečnou“ bifurkační lézi epikardiální tepny nebo její velké větve (průměr ≥ 2,5 mm a ≤ 4,5 mm se stenózou >50 %) vyžadující PCI a/nebo implantaci DES 2. nebo pozdější generace.

Pacienti byli zahrnuti bez omezení počtu implantovaných stentů, počtu cílových bifurkačních lézí na pacienta (pokud splňují kritéria pro zařazení) nebo počtu použitých DEB. Jedním z omezení je, že do studie by měli být zařazeni pouze pacienti s chronickým koronárním syndromem. Studie musí být schválena místními etickými komisemi v každém zúčastněném centru. Všichni pacienti musí podepsat informovaný souhlas s podrobnými kroky výkonu PCI, charakteristikami použitých zařízení, potenciálními riziky a očekávanými výsledky.

Pacienti podstoupí PCI pomocí jedné z doporučených bifurkačních stentovacích technik s DES 2. a 3. generace a angioplastiky bez stentů pouze s použitím DEB. Randomizace bude 1:1 pomocí generování náhodných čísel pomocí webového počítačového modelu. Randomizace bude provedena pomocí elektronického interaktivního systému PŘED PREDILATACÍ BALONKEM NEBO PŘÍPRAVOU LÉZE. Během intervence se doporučuje jedna z intravaskulárních zobrazovacích technik (intravaskulární ultrazvuk – IVUS, optická koherenční tomografie – OCT) k optimalizaci stentování a/nebo angioplastiky. Follow-up koronarografie bude provedena za 12 měsíců po primární koronární intervenci k provedení kvalitativní analýzy follow-up koronarografie. Celkové pozorovací období je 12 měsíců, i když je možný další follow-up pacientů nad rámec této studie.

Pacient může ze studie kdykoli z jakéhokoli důvodu odstoupit. Jeho data však mohou být použita pro statistickou analýzu. Dále mohou být data pacienta vyloučena ze studie, pokud je zjištěno nevhodné zařazení. Studie může být také ukončena, pokud koordinující pracoviště (CSS), Klinika intervenční kardioangiologie na Univerzitě I. M. Sechenova v Moskvě (Sechenovská univerzita), obdrží odpovídající doporučení od nezávislé etické komise. Výběr a zařazení pacientů do studie bude probíhat během hospitalizace (možná do 24 hodin, ale ne déle než 7 dní).

Cílové parametry studie: Primární cíl je složený z úmrtí z jakékoli příčiny, infarktu myokardu (MI) a klinicky indikované revaskularizace cílové léze do 12 měsíců po počátečním výkonu. Sekundární cíle:

1. Restenóza cílové léze (hlavní, boční větev)
2. Trombóza cílové léze (definitivní, pravděpodobná, možná dle klasifikace ARC).
3. Jakákoli opakovaná revaskularizace cílových tepen
4. Složky primárního cíle: kardiogenní smrt, jakýkoli AIM
5. Krácení definované dle klasifikace BARC 2-5
6. Parametry PCI - trvání výkonu, radiační dávka a množství kontrastní látky

Hodnocený produkt je sirolimusem potažený koronární dilatátor s technologií mikroreservoárů. Plánuje se použití jednotných balonků potažených léčivy, aby se předešlo vlivu technologického faktoru na výsledky studie, protože neexistují důkazy o třídním efektu DEB.

Všichni pacienti účastnící se studie by měli zahájit užívání kyseliny acetylsalicylové (aspirin) v dávce 100 mg denně v kombinaci s inhibitory P2Y12 receptorů (klopidogrel) 75 mg denně nejméně tři dny před plánovaným výkonem. Vzhledem k tomu, že studie zahrnuje pacienty s chronickým koronárním syndromem (CCS), použití jiných silnějších léků (tikagrelor, prasugrel) by mělo být zdůvodněno. Trojitá léčba (antikoagulancia + DAPT) je stanovena na základě indikací pro léčbu doprovodných onemocnění pacienta (např. fibrilace síní). Použití inhibitorů IIb/IIIa receptorů je na uvážení operatéra. Po propuštění budou všichni pacienti užívat DAPT, včetně aspirinu v dávce 100 mg a klopidogrelu v dávce alespoň 75 mg nebo tikagreloru 90 mg dvakrát denně po propuštění po dobu alespoň 6 měsíců pro skupinu se stentováním a 1 měsíc pro skupinu s DEB. Souběžná léčba je na uvážení lékaře.

Predilatace nebo příprava léze je povinným (!) krokem při provádění výkonu s DEB. Provádí se pomocí balonků o průměru 1:1 odpovídajícím referenčnímu průměru tepen (hlavní a boční) zahrnutých do cílové léze. Referenční průměr balonků pro predilataci je stanoven distálně od léze, jak v hlavní (rodičovské), tak v boční větvi, pomocí kvantitativní výpočetní tomografie (QCA) a/nebo intravaskulárního zobrazení po intrakoronárním podání 200 mcg nitroglycerinu. Predilatace pomocí balonků odpovídajícího průměru se provádí postupně v hlavní a boční větvi. Použití techniky „kissing balloon“ pro predilataci NENÍ povoleno. Délka DEB se volí s ohledem na doporučení úplného pokrytí připraveného segmentu (pomocí ablace nebo predilatace balonkem), včetně 2-3 mm proximálně a distálně (délka DEB by měla být o 5-10 mm delší než délka predilatačního balonku).

Doba inflace balonku potřebná k zajištění optimálního a úplného dodání léčiva do cévní stěny se liší a obvykle je 30-60 sekund v závislosti na doporučení výrobce. Doba inflace balonku však může záviset na konkrétních parametrech PCI (stupeň ischemie během inflace, srdeční arytmie, zhoršení centrální hemodynamiky). V každém případě by měla být dodržena doporučená doba inflace (30-60 sekund), ale během inflace je třeba brát v úvahu především hemodynamické a EKG parametry. Po predilataci by měl být výsledek přípravy léze vyhodnocen na přítomnost reziduální stenózy, disekce (typ A-F dle klasifikace NHLBI) a průtoku krve (dle klasifikace TIMI). Při použití intravaskulárního zobrazení se také hodnotí minimální plocha průřezu, stupeň reziduální stenózy, přítomnost a typ disekce a reziduální objem plaku.

Vzhledem k tomu, že u angioplastiky s DEB nejsou použity radionekontrastní markery k definování ošetřeného segmentu (na rozdíl od stentování), proximální a distální pozice nafouknutého DEB (a tedy segmentu, kde je léčivo dodáno) BY MĚL BÝT ZDOKUMENTOVÁNA pomocí cineangiografie. To je důležité pro hodnocení dlouhodobého angiografického výsledku v dilatovaném segmentu.

Jako konečná fáze PCI bez stentů cílové bifurkační léze pomocí DEB by měla být použita technika „mini-kissing“ s minimální protruzí bočního balonku do hlavní větve v úrovni kariny. Finální kissing balloon (FKB) s DEB je zaměřen na minimalizaci mechanického traumatu hlavní tepny a snížení rizika flow-limiting disekce cévní stěny. DEB pokrývá horní spojení boční větve s hlavní tepnou (naproti karině). Proto léčivo interaguje s celým obvodem ústí boční větve.

Stentování lze použít jak v případě suboptimálního výsledku po predilataci balonkem (antegrádní disekce omezující tok), tak jako záchranný výkon („bailout“) po použití DEB.

Ve větvi se stentováním: Výběr stentovací techniky je na uvážení operatéra v závislosti na výchozí anatomii bifurkační léze a výsledcích predilatace. Provizorní stentování je preferovanou technikou; pokud je to nutné, je však povolena technika dvou stentů (typ dvou stentové strategie je na uvážení operatéra). Obě strategie (provizorní i dvě stenty) by měly být dokončeny technikou FKB a proximální optimalizací (POT), jak je přijato v konsenzuálních dokumentech European Bifurcation Club. V případě provizorního stentování s technikou kissing balloon by měl být v boční větvi použit DEB odpovídajícího průměru (1:1 k referenčnímu průměru), protože předchozí studie prokázaly výhodu inflace DEB v boční větvi ke snížení míry MACE a restenózy v ústí boční větve v kontrolním období.

Okamžitý úspěch (výsledek) PCI pomocí DEB se hodnotí při propuštění pacienta a zahrnuje:< /p>

1. Úspěšný přístroj (bezproblémové doručení balonku bez významného odporu k cílové lézi během <2 min, plné nafouknutí balonku při nominálním tlaku za 30-60 s, snadné bezproblémové odstranění bez poškození systému, reziduální stenóza v dilatovaném segmentu <30 % ověřená v centrální laboratoři pomocí kvantitativní koronární angiografie (QCA)).
2. Absence antegrádní flow-limiting disekce (typ C-F) a urgentní stentování.
3. Absence MACE (kardiální smrt, periprocedurální MI, opakovaná revaskularizace cílové léze během indexové hospitalizace, cévní mozková příhoda, BARC krvácení 3 nebo 5 bez ohledu na použitou strategii PCI).

Okamžitý úspěch (výsledek) PCI pomocí DES se hodnotí při propuštění pacienta a zahrnuje:< /p>

1. Úspěšný přístroj (bezproblémové doručení stentu k cílové lézi během <2 min, plné nafouknutí balonku/stentu při nominálním tlaku a v případě potřeby dodatečná úspěšná postdilatace nekontrolovaným balonkem bez prasknutí katétru a jeho bezproblémové odstranění (bez poškození systému) Konečná reziduální stenóza ve stentu <10 % ověřená v centrální laboratoři pomocí QCA).
2. Absence MACE (kardiální smrt, periprocedurální IM, opakovaná revaskularizace cílové léze během indexové hospitalizace, cévní mozková příhoda, BARC krvácení 3 nebo 5 bez ohledu na použitou strategii PCI).

V případě intravaskulárního zobrazení nebo fyziologie se používají široce akceptovaná kritéria IVUS nebo OCT známá z literatury k hodnocení okamžitých výsledků po implantaci stentu.

Po 12 měsících sledování (±1 týden) by měli všichni pacienti v obou skupinách podstoupit kontrolní koronarografii a pokud možno intravaskulární zobrazení.

Na kontrolní koronarografii je binární restenóza hodnocena jako >50 % referenčního průměru tepny ve stentu (nebo v segmentu dilatovaném balonkem) nebo ve vzdálenosti 5 mm od okrajů stentu. Restenóza na ústí boční větve je hodnocena podobně - tzn. stenóza >50 % průměru do vzdálenosti 10 mm od ústí laterální větve.

Trombóza ošetřeného segmentu (segment ve stentu nebo intra-dilataci balonkem) je hodnocena podle kritérií ARC pro stentovou trombózu a dělí se do tří kategorií: definitivní, pravděpodobná a možná. V závislosti na načasování vzniku trombózy se rozlišuje akutní (0-24 hodin), subakutní (do 30 dnů po propuštěn (?) a pozdní (>30 dní po propuštěn). Trombóza cílové léze v případě PCI s DEB je definována jako angiograficky potvrzený trombus lokalizovaný v cílovém segmentu, včetně 1 mm proximálně a distálně od aplikace balonku, případně bez angiografického potvrzení v případě rozvoje příznaků do 48 hodin po PCI.

Při follow-up koronarografii se hodnotí další parametry pomocí QCA:< /p>

1. Akutní lumen gain: rozdíl mezi výchozí a pooperační hodnotou minimálního průměru lumen (MLD)
2. Čistý lumen gain: rozdíl mezi hodnotou MLD v odlež?12) a výchozí hodnotou (před výkonem)
3. Pozdní lumen loss: rozdíl mezi MLD ihned po výkonu a v dlouhodobém období (po 12 měsících)
4. Změna stenózy: rozdíl mezi stenózou v ošetřeném segmentu bezprostředně po výkonu a v dlouhodobém období (po 12 až (?)) Pokud v době poslední návštěvy není údaj o klinické příhodě, datum posledního kontaktu bude považováno za konečnou návštěvu.