Stentning jämfört med endast läkemedelsavgivande ballonger vid behandling av kranskärlsbifurkationslesion (ROBUST-studien) (ROBUST)

För närvarande är den rekommenderade tekniken för behandling av bifurkationslesioner provisorisk stentning av huvudgrenen, med möjlighet till två-stent-strategi om nödvändigt. Alla utmaningar med att behandla bifurkationslesioner, liksom effekten av stentning av huvudgrenen på sidogrenens geometri och öppenhet, har dock återuppväckt intresset för konceptet "lämna inget bakom", särskilt användningen av läkemedelsavgivande ballonger (DEB). Det bör betonas att data om användningen av DEB vid perkutan endovaskulär behandling av bifurkationslesioner är begränsade. En nyligen publicerad systematisk översikt med en fokuserad metaanalys inkluderade endast 12 (!) avslutade studier under en 30-årsperiod från 1990 till 2020, inklusive randomiserade, observations-, register- och retrospektiva studier. Hittills finns det inga jämförande studier mellan enbart DEB-behandling och andra eller senare generationens läkemedelsavgivande stentar.

Med tanke på de betydande kunskapsluckorna och bristen på meningsfulla studier om användningen av DEB vid bifurkationslesioner, var syftet med denna studie att jämföra de akuta och långsiktiga resultaten av endovaskulär behandling av koronara bifurkationslesioner hos patienter med KKS med andra och senare generationens läkemedelsavgivande stentar jämfört med enbart andra generationens DEB.

För att uppnå detta mål planeras en multicenter, randomiserad kontrollerad studie med en non-inferiority-design baserad på den primära kliniska slutpunkten. En non-inferiority-design innebär att den primära slutpunktsfrekvensen i experimentgruppen inte är lägre än non-inferiority-marginalen. Non-inferiority-marginalen för den primära slutpunkten beräknades baserat på litteraturdata och fastställdes till 4,7% för jämförelsegruppen som genomgår bifurkationsstentning.

Forskarna genererar följande hypoteser:

1. PCI av koronar bifurkationsstenos med endast läkemedelsavgivande ballonger är tillförlitligt non-inferior ("inte sämre") när det gäller akuta och långsiktiga resultat, jämfört med stentningstekniker med 2:a och 3:e generationens läkemedelsavgivande stentar.
2. PCI av koronar bifurkationsstenos med läkemedelsavgivande ballonger kan vara förknippad med en lägre komplikationsfrekvens (blödning, sen trombos) jämfört med stentning med läkemedelsavgivande stentar.

Nollhypotesen säger att riskskillnaden (R1-R0) är större än eller lika med non-inferiority-marginalen på 4,7%. Den alternativa hypotesen är att skillnaden i negativa händelser mellan grupperna kommer att vara mindre än 4,7%. Nollhypotesen om att läkemedelsavgivande ballonger inte är mindre effektiva jämfört med läkemedelsavgivande stentar kommer att förkastas om den övre gränsen för 95%-konfidensintervallet för riskskillnaden (R1-R0) är mindre än 4,7%.

Denna studie är en öppen, multicenter, prospektiv, randomiserad non-inferiority-studie som inkluderar patienter med kroniskt koronart syndrom och bifurkationslesioner i epikardiella kranskärl eller deras stora grenar (exklusive vänster huvudkärl) som är remitterade för PCI och stentning i rutinmässig klinisk praxis. Patienter över 18 år som har undertecknat informerat samtycke och har en "äkta" bifurkationslesion i en epikardiell artär eller dess stora gren (diameter ≥ 2,5 mm och ≤ 4,5 mm med stenos >50%) som kräver PCI och/eller implantation av en andra eller senare generationens läkemedelsavgivande stent kommer att inkluderas i studien.

Patienter inkluderades utan begränsningar avseende antal implanterade stentar, antal mål-bifurkationslesioner per patient (om de uppfyller inklusionskriterierna) eller antal använda läkemedelsavgivande ballonger. En av begränsningarna är att endast patienter med kroniskt koronart syndrom ska inkluderas i studien. Studien måste godkännas av lokala etikkommittéer vid varje deltagande center. Alla patienter måste underteckna ett informerat samtycke med detaljerade steg i PCI-proceduren, egenskaperna hos de använda enheterna, potentiella risker och förväntade resultat.

Patienter kommer att genomgå PCI med en av de rekommenderade bifurkationsstentningsteknikerna med 2:a och 3:e generationens läkemedelsavgivande stentar och angioplastik utan stentar med endast läkemedelsavgivande ballonger. Randomiseringen kommer att vara 1:1 genom slumpmässig nummergenerering med hjälp av en webbaserad datormodell. Randomisering kommer att utföras med ett elektroniskt interaktivt före ballongpredilation eller lesionspreparering. Under interventionen rekommenderas en av de intravaskulära avbildningsteknikerna (intravaskulärt ultraljud - IVUS, optisk koherens tomografi - OCT) för att optimera stentning och/eller angioplastik. Uppföljande koronarangiografi kommer att göras 12 månader efter den primära koronarinterventionen för att utföra en kvalitativ analys av uppföljningsangiografin. Den totala observationsperioden är 12 månader, även om ytterligare uppföljning av patienter utöver denna studie är möjlig.

En patient kan när som helst dra sig ur studien av vilken anledning som helst. Deras data kan dock användas för statistisk analys. Dessutom kan patientdata uteslutas från studien om olämplig inkludering upptäcks. Studien kan också avslutas om Koordinerande studieort (KSO), Institutionen för interventionell kardioangologi vid I.M. Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University), får motsvarande rekommendationer från den oberoende etikkommittén. Urval och inkludering av patienter i studien kommer att ske under sjukhusvistelsen (eventuellt inom de första 24 timmarna, men inte över 7 dagar).

Studiens slutpunkter: Primär slutpunkt är en sammansättning av död oavsett orsak, hjärtinfarkt (MI) och kliniskt driven målskade-revaskularisering vid 12 månader efter initial procedur. Sekundära slutpunkter:

1. Restenos av målskadan (huvudgren, sidogren)
2. Målskadetrombos (definitiv, trolig, möjlig enligt ARC-klassificeringen)
3. Varje upprepad revaskularisering av målkärl
4. Komponenter av primär slutpunkt: kardiogen död, varje akut MI
5. Blödning definierad enligt BARC 2-5-klassificeringen
6. PCI-parametrar: procedurtid, stråldos och mängd kontrastmedel. Undersökningsprodukt är en sirolimusbelagd koronar dilationsballongkateter med mikrodepå-teknik. Det är planerat att använda en enhetlig läkemedelsbelagd ballong för att undvika påverkan av teknologisk faktor på studieresultaten, eftersom det inte finns några bevis för klasseffekt av DEB.

Alla patienter som deltar i studien ska påbörja behandling med acetylsalicylsyra (aspirin) i dosen 100 mg per dag i kombination med P2Y12-receptorhämmare (klopidogrel) 75 mg per dag minst tre dagar före den planerade proceduren. Eftersom studien inkluderar patienter med kroniskt koronart syndrom (KKS) bör användning av andra potenta läkemedel (tikagrelor, prasugrel) motiveras. Trippelterapi (antikoagulantia + DAPT) bestäms baserat på indikationer för behandling av patientens samtidiga sjukdomar (t.ex. förmaksflimmer). Användning av IIb/IIIa-receptorhämmare är operatörens beslut. Efter utskrivning kommer alla patienter att ordineras DAPT, inklusive aspirin i dosen 100 mg och klopidogrel i dosen minst 75 mg eller tikagrelor 90 mg två gånger dagligen efter utskrivning i minst 6 månader för stentningsgruppen och 1 månad för DCB-gruppen. Samtidig behandling är upp till läkaren.

Predilatation eller preparering av lesion är ett obligatoriskt (!) steg vid användning av läkemedelsavgivande ballonger. Den utförs med ballonger med diameter 1:1, som matchar referensdiametern på artärerna (huvud- och sidogren) som är involverade i målskadan. Referensdiametern för ballonger för predilatation bestäms distalt om lesionen, både i huvudgrenen och i sidogrenen, med hjälp av kvantitativ datortomografi (QCA) och/eller intravaskulär avbildning efter intrakoronar administrering av 200 mcg nitroglycerin. Predilatation med ballonger av lämplig diameter utförs sekventiellt i huvud- och sidogrenen. Användning av "kissing balloon" -teknik för predilatation är INTE TILLÅTEN. Längden på den läkemedelsavgivande ballongen väljs med hänsyn till rekommendationen om fullständig täckning av det preparerade segmentet (med atheroablation eller ballongpredilatation), inklusive 2-3 mm proximalt och distalt (längden på den läkemedelsbelagda ballongen bör vara 5-10 mm längre än längden på predilatationsballongen).

Ballonginsufflationstiden som krävs för att säkerställa optimal och fullständig läkemedelsleverans till kärlväggen varierar och är vanligtvis 30-60 sekunder, beroende på tillverkarens rekommendationer. Ballonginsufflationstiden kan dock bero på specifika PCI-parametrar (graden av ischemi under ballonginsufflation, hjärtarytmi och försämring av central hemodynamik). Den rekommenderade insufflationstiden (30-60 sekunder) bör följas, men hemodynamiska och EKG-parametrar bör beaktas i första hand under ballonginsufflation. Efter predilatation bör resultatet av lesionspreparering bedömas avseende kvarvarande stenos, dissektion (typ A-F enligt NHLBI-klassificeringen) och blodflöde (enligt TIMI-klassificeringen). Om intravaskulär avbildning används, bedöms även minimal tvärsnittsarea, grad av kvarvarande stenos, förekomst och typ av dissektion och kvarvarande plackmassa (volym).

Eftersom inga röntgentäta markörer används för att definiera behandlat segment vid angioplastik med läkemedelsavgivande ballong (jämfört med stentning), SKA de proximala och distala positionerna för den insufflerade DCB (och därmed läkemedelsleveranssegmentet) DOKUMENTERAS med cineangiografi. Detta är viktigt för utvärdering av långtidsangiografiskt resultat i ballongdilatationssegmentet.

Som slutsteg för stentlös PCI av mål-bifurkationslesionen med läkemedelsavgivande ballonger, bör "mini-kissing" -teknik användas med minimal protrusion av sidogrensballongen in i huvudkärlet vid carina-nivå. Den slutliga kissing-ballongen (FKB) med läkemedelsavgivande ballonger syftar till att minimera mekanisk skada på huvudkärlet och minska risken för flödesbegränsande dissektion av kärlväggen. Den läkemedelsavgivande ballongen täcker den övre anslutningen av sidogrenen med huvudkärlet (mittemot carina). Därför interagerar läkemedlet med hela omkretsen av sidogrenens ostium.

Stentning kan användas både vid suboptimalt resultat efter ballongpredilatation (antegradt flödesbegränsande dissektion) och som en akut procedur ("bailout") efter användning av läkemedelsavgivande ballong.

I stentningsarmen är valet av stentningsteknik upp till operatören, beroende på baseline-anatomi för bifurkationslesionen och resultaten av predilatation. Provisorisk stentning är den föredragna tekniken; men om nödvändigt är en två-stent-teknik tillåten (typen av två-stent-strategi är upp till operatören). Både provisorisk och två-stent-strategier bör slutföras med FKB-teknik och proximal optimering (POT), enligt samrådsdokument från European Bifurcation Club. Vid provisorisk stentning med kissing balloon-teknik bör en läkemedelsavgivande ballong med lämplig diameter (1:1 till referensdiameter) användas i sidogrenen, eftersom tidigare studier har visat fördelen med att insufflera en läkemedelsavgivande ballong i sidogrenen för att minska andelen MACE och restenos vid sidogrenens ostium under uppföljningsperioden.

Omedelbar framgång (utfall) av PCI med DCB bedöms vid patientens utskrivning och inkluderar följande:

1. Framgångsrik användning av instrumentet (okomplicerad leverans av ballongen utan signifikant motstånd till målskadan på <2 min, full ballongutvidgning under nominellt tryck på 30-60 sek, enkel okomplicerad borttagning utan skada på leveranssystemet, kvarvarande stenos i dilationssegmentet <30% verifierad i centralt laboratorium med kvantitativ koronarangiografi (QCA)).
2. Frånvaro av antegrad flödesbegränsande dissektion (typ C-F) och akut stentning.
3. Frånvaro av MACE (hjärtdöd, periprocedural MI, upprepad målskaderevaskularisering under indexsjukhusvistelse, stroke, BARC-blödning 3 eller 5 oavsett vilken PCI-strategi som användes).

Omedelbar framgång (utfall) av PCI med läkemedelsavgivande stent bedöms vid patientens utskrivning och inkluderar följande kriterier:

1. Framgångsrik användning av instrumentet (okomplicerad leverans av stenten till målskadan på <2 min, full ballong/stentutvidgning under nominellt tryck och, vid behov, ytterligare framgångsrik postdilatation med en icke-kompliant ballong, utan rupture av ballongkateter och dess hindersamma borttagning (utan skada på leveranssystemet). Slutlig kvarvarande stenos i det stentade segmentet <10%, verifierad i centralt laboratorium med kvantitativ koronarangiografi (QCA)).
2. Frånvaro av MACE (hjärtdöd, periprocedural MI, upprepad målskaderevaskularisering under indexsjukhusvistelse, stroke, BARC-blödning 3 eller 5 oavsett vilken PCI-strategi som användes).

Vid intravaskulär avbildning eller fysiologi används allmänt accepterade IVUS- eller OCT-kriterier som är kända från litteraturen för att bedöma omedelbara resultat efter stentimplantation.

Vid 12 månaders uppföljning (±1 vecka) ska alla patienter i båda grupperna genomgå kontrollkoronarangiografi och, om möjligt, intravaskulär avbildning.

På kontrollkoronarangiografi bedöms binär restenos som >50% av referensartärdiametern antingen inuti stenten (eller i ett segment dilaterat med en läkemedelsavgivande ballong) eller på ett avstånd av 5 mm från stentkanterna. Restenos vid sidogrenens ostium bedöms på liknande sätt - dvs. >50% diameterstenos inom 10 mm från sidogrenens ostium.

Trombos i det behandlade segmentet (intra-stent eller intra-ballong dilationssegment) bedöms enligt ARC Consortium on stent thrombosis och delas upp i tre kategorier: definitiv, trolig och möjlig. Dessutom, enligt tidpunkt för trombosens uppkomst, särskiljs akut (0-24 timmar), subakut (inom 30 dagar efter utskrivning) och sen (>30 dagar efter utskrivning) trombos. Målskadetrombos vid DEB-PCI definieras som angiografiskt bekräftad tromb lokaliserad i målsegmentet, inklusive 1 mm proximalt och distalt om appliceringsstället (insufflationen) för den läkemedelsavgivande ballongen eller utan angiografisk bekräftelse, vid utveckling av följande symtom inom 48 timmar efter avslutad PCI.

Vid uppföljande koronarangiografi ska andra parametrar utvärderas med kvantitativ koronarangiografi (QCA):

1. Akut lumenökning är skillnaden mellan baseline- och post-procedurella värden för minimallumendiameter (MLD)
2. Nettolumenökning är skillnaden mellan MLD-värdet under den sena perioden (12 månader) och baslinjevärdet (pre-procedural)
3. Sen lumenförlust är skillnaden mellan MLD-värdet omedelbart efter proceduren och under långtidsperioden (efter 12 månader)
4. Förändring i stenosgrad är skillnaden mellan stenosgraden i det behandlade segmentet omedelbart efter proceduren och under långtidsperioden (efter 12 månader). Om det inte finns data om förekomst av en klinisk händelse vid tidpunkten för det slutliga besöket, kommer datumet för den senaste kontakten att betraktas som det slutliga besöket.