Стентирование против только баллонов с лекарственным покрытием при лечении коронарных бифуркационных поражений (Исследование ROBUST) (ROBUST)

В настоящее время рекомендованной техникой лечения бифуркационных поражений является провизорное стентирование основной ветви с возможной двухстентной стратегией при необходимости. Однако все сложности лечения бифуркационных поражений, а также влияние стентирования основной ветви на геометрию и проходимость боковой ветви возродили интерес к концепции «ничего не оставлять», в частности, к использованию лекарственных баллонов (ЛБ). Однако следует подчеркнуть, что данные о применении ЛБ при чрескожном эндоваскулярном лечении бифуркационных поражений скудны. Недавно опубликованный систематический обзор с целенаправленным мета-анализом включил только 12 (!) завершенных исследований за 30-летний период с 1990 по 2020 год, включая рандомизированные, обсервационные, регистровые и ретроспективные исследования. На сегодняшний день отсутствуют сравнительные исследования между лечением только ЛБ и стентами второго и последующих поколений с лекарственным покрытием.

Учитывая существенные пробелы в знаниях и отсутствие значимых исследований по применению ЛБ в бифуркационных поражениях, целью данного исследования было сравнение ближайших и отдаленных результатов эндоваскулярного лечения коронарных бифуркационных поражений у пациентов с ХКС с помощью стентов второго и третьего поколений с лекарственным покрытием и только ЛБ второго поколения.

Для решения этой задачи запланировано многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование с дизайном не меньшей эффективности на основе первичной клинической конечной точки. Дизайн не меньшей эффективности предполагает, что частота первичной конечной точки в экспериментальной группе не ниже границы не меньшей эффективности. Граница не меньшей эффективности для первичной конечной точки была рассчитана на основе литературных данных и установлена на уровне 4,7% для группы сравнения, подвергающейся стентированию бифуркации.

Исследователи выдвигают следующие гипотезы:

1. ЧКВ стеноза коронарной бифуркации с использованием только лекарственных баллонов достоверно не менее эффективно (не хуже) по показателям ближайших и отдаленных результатов по сравнению с методиками стентирования с использованием стентов второго и третьего поколений с лекарственным покрытием.
2. ЧКВ стеноза коронарной бифуркации с лекарственными баллонами может быть связано с меньшей частотой осложнений (кровотечения, поздний тромбоз) по сравнению со стентированием с использованием стентов с лекарственным покрытием.

Нулевая гипотеза утверждает, что разница риска (R1-R0) больше или равна границе не меньшей эффективности в 4,7%. Альтернативная гипотеза заключается в том, что разница в нежелательных явлениях между группами будет менее 4,7%. Нулевая гипотеза об отсутствии меньшей эффективности лекарственных баллонов по сравнению со стентами с лекарственным покрытием будет отвергнута, если верхняя граница 95% доверительного интервала для разницы рисков (R1-R0) меньше 4,7%.

Это открытое многоцентровое проспективное рандомизированное исследование не меньшей эффективности включает пациентов с хроническим коронарным синдромом и бифуркационными поражениями эпикардиальных коронарных артерий или их крупных ветвей (за исключением левой главной коронарной артерии), направленных на ЧКВ и стентирование в рутинной клинической практике. В исследование будут включены пациенты старше 18 лет, подписавшие информированное согласие и имеющие «истинное» бифуркационное поражение эпикардиальной артерии или ее крупной ветви (диаметр ≥2,5 мм и ≤4,5 мм со стенозом >50%), требующее ЧКВ и/или имплантации стента второго или последующих поколений с лекарственным покрытием.

Пациенты включались без ограничений по количеству имплантируемых стентов, количеству целевых бифуркационных поражений на пациента (если соответствуют критериям включения) или количеству используемых лекарственных баллонов. Одно из ограничений: в исследование должны включаться только пациенты с хроническим коронарным синдромом. Исследование должно быть одобрено местными этическими комитетами в каждом участвующем центре. Все пациенты должны подписать информированное согласие с подробным описанием этапов процедуры ЧКВ, характеристик используемых устройств, потенциальных рисков и ожидаемых результатов.

Пациентам будет выполнено ЧКВ с использованием одной из рекомендуемых техник стентирования бифуркации с помощью стентов второго и третьего поколений с лекарственным покрытием и ангиопластика без стентирования с использованием только лекарственных баллонов. Рандомизация будет проводиться 1:1 путем генерации случайных чисел с помощью веб-компьютерной модели. Рандомизация будет выполняться с использованием электронной интерактивной системы ДО БАЛЛОННОЙ ПРЕДИЛАТАЦИИ ИЛИ ПОДГОТОВКИ ПОРАЖЕНИЯ. Во время вмешательства рекомендуется использовать один из методов внутрисосудистой визуализации (внутрисосудистое ультразвуковое исследование – ВСУЗИ, оптическая когерентная томография – ОКТ) для оптимизации стентирования и/или ангиопластики. Контрольная коронарная ангиография будет выполнена через 12 месяцев после первичного коронарного вмешательства для качественного анализа контрольной коронарографии. Общий период наблюдения составляет 12 месяцев, хотя возможно дальнейшее наблюдение пациентов за пределами этого исследования.

Пациент может выйти из исследования в любое время по любой причине. Однако его данные могут быть использованы для статистического анализа. Кроме того, данные пациента могут быть исключены из исследования в случае обнаружения неправомерного включения. Исследование также может быть прекращено, если Координирующий центр исследования (КПЦ), кафедра интервенционной кардиоангиологии Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), получит соответствующие рекомендации от независимого этического комитета. Отбор и включение пациентов в исследование будет происходить во время госпитализации (возможно, в течение первых 24 часов, но не более 7 дней).

Конечные точки исследования – Первичная конечная точка представляет собой комбинацию смерти от всех причин, инфаркта миокарда (ИМ) и клинически обусловленной реваскуляризации целевого поражения через 12 месяцев после первичной процедуры. Вторичные конечные точки –

1. Рестеноз целевого поражения (основной, боковой ветви)
2. Тромбоз целевого поражения (определенный, вероятный, возможный по классификации ARC).
3. Любая повторная реваскуляризация целевых артерий
4. Компоненты первичной конечной точки: кардиогенная смерть, любой ОИМ
5. Кровотечение, определенное по классификации BARC 2-5
6. Параметры ЧКВ – продолжительность процедуры, доза облучения и количество контрастного вещества. Исследуемый продукт – баллонный катетер для коронарной дилатации с покрытием сиролимусом и технологией микрорезервуаров. Планируется использование единого типа баллонов с лекарственным покрытием, чтобы избежать влияния технологического фактора на результаты исследования, поскольку нет доказательств класс-эффекта ЛБ.

Все пациенты, участвующие в исследовании, должны начать прием ацетилсалициловой кислоты (аспирина) в дозе 100 мг в сутки в комбинации с ингибиторами рецепторов P2Y12 (клопидогрель) 75 мг в сутки как минимум за три дня до планируемой процедуры. Поскольку в исследование включаются пациенты с хроническим коронарным синдромом (ХКС), использование других более сильных препаратов (тикагрелор, прасугрель) должно быть обосновано. Тройная терапия (антикоагулянты + ДАТТ) определяется на основе показаний для лечения сопутствующих заболеваний пациента (например, фибрилляция предсердий). Применение ингибиторов рецепторов IIb/IIIa остается на усмотрение оператора. После выписки всем пациентам будет назначена ДАТТ, включающая аспирин в дозе 100 мг и клопидогрель в дозе не менее 75 мг или тикагрелор 90 мг два раза в сутки после выписки на срок не менее 6 месяцев для группы стентирования и 1 месяц для группы ЛБ. Сопутствующая терапия – на усмотрение врача.

Предилатация или подготовка поражения является обязательным (!) этапом выполнения процедуры при использовании лекарственных баллонов. Она выполняется с помощью баллонов диаметром 1:1, соответствующих референтному диаметру артерий (основной и боковой), участвующих в целевом поражении. Референтный диаметр баллонов для предилатации определяется дистальнее поражения, как в основной (материнской), так и в боковой ветви, с помощью количественной компьютерной томографии (QCA) и/или внутрисосудистой визуализации после интракоронарного введения 200 мкг нитроглицерина. Предилатация с использованием баллонов соответствующего диаметра выполняется последовательно в основной и боковой ветвях. Использование техники «целующихся баллонов» для предилатации НЕ ДОПУСКАЕТСЯ. Длина лекарственного баллона выбирается с учетом рекомендации полного покрытия подготовленного сегмента (с использованием атероблации или баллонной предилатации), включая 2-3 мм проксимально и дистально (длина баллона с лекарственным покрытием должна быть на 5-10 мм больше длины баллона для предилатации).

Время раздувания баллона, необходимое для обеспечения оптимальной и полной доставки лекарства в сосудистую стенку, варьируется и обычно составляет 30-60 секунд, в зависимости от рекомендаций производителя. Однако время раздувания баллона может зависеть от конкретных параметров ЧКВ (степень ишемии во время раздувания баллона, сердечная аритмия, ухудшение центральной гемодинамики). В любом случае, рекомендуемое время раздувания (30-60 секунд) должно соблюдаться, но в первую очередь следует учитывать гемодинамические и ЭКГ-параметры во время раздувания баллона. После предилатации необходимо оценить результат подготовки поражения на наличие остаточного стеноза, диссекции (тип A-F по классификации NHLBI) и кровотока (по классификации TIMI). Если используется внутрисосудистая визуализация, также оцениваются минимальная площадь поперечного сечения, степень остаточного стеноза, наличие и тип диссекции, а также остаточная масса (объем) бляшки.

Поскольку при ангиопластике лекарственным баллоном не используются рентгеноконтрастные маркеры для определения обрабатываемого сегмента (в отличие от стентирования), проксимальное и дистальное положения раздутого ЛБ (и, следовательно, сегмента доставки лекарства) ДОЛЖНЫ БЫТЬ ЗАДОКУМЕНТИРОВАНЫ с помощью киноангиографии. Это важно для оценки отдаленного ангиографического результата в сегменте баллонной дилатации.

В качестве финального этапа бесстентового ЧКВ целевого бифуркационного поражения с использованием лекарственных баллонов следует применять технику «мини-целующихся» баллонов с минимальным выступлением баллона боковой ветви в основной сосуд на уровне карнизы. Финальная киссинг-баллонная дилатация (ФКБ) с использованием лекарственных баллонов направлена на минимизацию механической травмы основной артерии и снижение риска диссекции сосудистой стенки, ограничивающей кровоток. Лекарственный баллон покрывает верхнее соединение боковой ветви с основной артерией (напротив бифуркации). Таким образом, лекарство взаимодействует со всей окружностью устья боковой ветви.

Стентирование может быть использовано как в случае неоптимального результата после баллонной предилатации (антеградная диссекция, ограничивающая кровоток), так и в качестве экстренной процедуры (bailout) после применения лекарственного баллона.

В группе стентирования выбор техники стентирования находится на усмотрении оператора, в зависимости от исходной анатомии бифуркационного поражения и результатов предилатации. Предпочтительной техникой является провизорное стентирование; однако при необходимости допускается двухстентная техника (тип двухстентной стратегии – на усмотрение оператора). Как провизорная, так и двухстентная стратегии должны завершаться техникой ФКБ и проксимальной оптимизации (POT), как принято в консенсусных документах Европейского клуба бифуркаций. В случае провизорного стентирования с использованием техники целующихся баллонов в боковой ветви следует использовать лекарственный баллон соответствующего диаметра (1:1 к референтному диаметру), поскольку предыдущие исследования показали преимущество раздувания лекарственного баллона в боковой ветви для снижения частоты MACE и рестеноза устья боковой ветви в отдаленном периоде.

Непосредственный успех (результат) ЧКВ с использованием ЛБ оценивается при выписке пациента и включает следующее:

1. Успешное использование инструмента (беспрепятственная доставка баллона без значительного сопротивления к целевому поражению за <2 мин, полное раскрытие баллона под номинальным давлением за 30-60 сек, легкое беспрепятственное извлечение без повреждения системы доставки, остаточный стеноз в сегменте дилатации <30% с верификацией в центральной (центральной) лаборатории с помощью количественной коронарной ангиографии (QCA)).
2. Отсутствие антеградной диссекции, ограничивающей кровоток (тип C-F) и экстренного стентирования.
3. Отсутствие MACEs (кардиальная смерть, перипроцедурный ИМ, повторная реваскуляризация целевого поражения во время индексной госпитализации, инсульт, кровотечение BARC 3 или 5 независимо от того, какая стратегия ЧКВ использовалась).

Непосредственный успех (результат) ЧКВ с использованием стента с лекарственным покрытием оценивается при выписке пациента и включает следующие критерии:

1. Успешное использование инструмента (беспрепятственная доставка стента к целевому поражению за <2 мин, полное раскрытие баллона/стента под номинальным давлением и, при необходимости, дополнительная успешная постдилатация с использованием не Эластичного баллона, без разрыва баллонного катетера и его беспрепятственное удаление (без повреждения системы доставки). Остаточный стеноз в стентированном сегменте <10%, верифицированный в центральной (основной) лаборатории с помощью количественной коронарной ангиографии (QCA)).
2. Отсутствие MACEs (кардиальная смерть, перипроцедурный ИМ, повторная реваскуляризация целевого поражения во время индексной госпитализации, инсульт, кровотечение BARC 3 или 5 независимо от того, какая стратегия ЧКВ использовалась).

В случае применения внутрисосудистой визуализации или физиологии для оценки непосредственных результатов после имплантации стента используются общепринятые критерии ВСУЗИ или ОКТ, известные из литературы.

К 12 месяцам наблюдения (±1 неделя) всем пациентам в обеих группах следует провести контрольную коронарную ангиографию и, если возможно, внутрисосудистую визуализацию.

На контрольной коронарной ангиографии бинарный рестеноз оценивается как >50% референтного диаметра артерии либо внутри стента (или в сегменте, дилатированном лекарственным баллоном), либо на расстоянии 5 мм от краев стента. Рестеноз устья боковой ветви оценивается аналогично – т.е. >50% диаметральный стеноз на расстоянии до 10 мм от устья боковой ветви.

Тромбоз обрабатываемого сегмента (внутристентовый или внутрибаллонного сегмента дилатации) оценивается в соответствии с ARC Consortium по тромбозу стентов и подразделяется на три категории: определенный, вероятный и возможный. При этом по времени возникновения тромбоза выделяют острый (0-24 часа), подострый (в течение 30 дней после выписки) и поздний (>30 дней после выписки) тромбоз. Тромбоз целевого поражения в случае ЧКВ с ЛБ определяется как ангиографически подтвержденный тромб, локализованный в целевом сегменте, включая 1 мм проксимальнее и дистальнее места применения (раздувания) лекарственного баллона, или без ангиографического подтверждения, при развитии следующих симптомов в течение 48 часов после завершения ЧКВ.

На контрольной коронарной ангиографии другие параметры, оцениваемые с помощью количественной коронарной ангиографии (QCA):

1. Острый просвет Gain – разница между исходным (до процедуры) и послепроцедурным значениями минимального диаметра просвета (MLD)
2. Чистый Gain просвета – разница между значением MLD в отдаленном периоде (12 месяцев) и его исходным значением (до процедуры)
3. Нет loss просвета – разница между значением MLD сразу после процедуры и в отдаленном периоде (через 12 месяцев)
4. Изменение степени стеноза – разница между степенью стеноза в обработанном сегменте сразу после процедуры и в отдаленном периоде (через 12 месяцев). Если на момент финального визита нет данных о возникновении клинического события, дата последнего контакта будет считаться датой финального визита.