Stent vs Balões Farmacológicos Apenas no Tratamento de Lesão de Bifurcação Coronária (Estudo ROBUST) (ROBUST)

Atualmente, a técnica recomendada para o tratamento de lesões de bifurcação é o stenting provisório do ramo principal, com estratégia opcional de dois stents, se necessário.\nNo entanto, todos os desafios no tratamento de lesões de bifurcação, bem como o impacto do stenting do ramo principal na geometria e patência do ramo lateral, renovaram o interesse no conceito \"não deixar nada para trás\", em particular, o uso de balões eluidores de fármacos (DEBs).\nNo entanto, deve ser enfatizado que os dados sobre o uso de DEBs no tratamento endovascular percutâneo de lesões de bifurcação são escassos.\nUma revisão sistemática publicada recentemente com uma meta-análise focada incluiu apenas 12 (!) estudos concluídos num período de 30 anos, de 1990 a 2020, incluindo estudos randomizados, observacionais, de registo e retrospetivos.\nAté à data, não existem estudos comparativos entre o tratamento apenas com DEBs e stents eluidores de fármacos de segunda ou gerações posteriores.

Dado o significativo défice de conhecimento e a falta de estudos significativos sobre o uso de DEBs em lesões de bifurcação, o objetivo deste estudo foi comparar os resultados agudos e a longo prazo do tratamento endovascular de lesões de bifurcação coronária em doentes com SCC usando stents eluidores de fármacos de segunda e gerações posteriores versus DEBs de segunda geração isolados.

Para atingir este objetivo, está planeado um estudo multicêntrico, randomizado e controlado com um design de não inferioridade baseado no endpoint clínico primário.\nUm design de não inferioridade pressupõe que a taxa do endpoint primário no grupo experimental não é inferior à margem de não inferioridade.\nA margem de não inferioridade para o endpoint primário foi calculada com base em dados da literatura e fixada em 4,7% para o grupo de comparação submetido a stenting de bifurcação.

Os investigadores geram a seguinte hipótese:

1. ICP da estenose de bifurcação coronária usando apenas balões eluidores de fármacos é não inferior (\"não pior\") de forma fiável em termos de resultados agudos e a longo prazo, em comparação com técnicas de stenting usando stents eluidores de fármacos de 2ª e 3ª geração.<\/li>
2. a ICP da estenose de bifurcação coronária com balões eluidores de fármacos pode estar associada a uma menor taxa de complicações (hemorragia, trombose tardia) em comparação com o stenting usando stents eluidores de fármacos.<\/li><\/ol>

   A hipótese nula afirma que a diferença de risco (R1-R0) é maior ou igual à margem de não inferioridade de 4,7%.\nA hipótese alternativa é que a diferença em eventos adversos entre os grupos será inferior a 4,7%.\nA hipótese nula de não menor eficácia dos balões eluidores de fármacos em comparação com os stents eluidores de fármacos será rejeitada se o limite superior do intervalo de confiança de 95% para a diferença de risco (R1-R0) for inferior a 4,7%.

   Este estudo é um estudo aberto, multicêntrico, prospetivo, randomizado, de não inferioridade, incluindo doentes com síndrome coronária crónica e lesões de bifurcação de artérias coronárias epicárdicas, ou seus grandes ramos (excluindo a artéria coronária principal esquerda) que são referenciados para ICP e stenting na prática clínica de rotina.\nDoentes com idade superior a 18 anos que assinaram consentimento informado e têm uma lesão de bifurcação \"verdadeira\" de uma artéria epicárdica ou seu grande ramo (diâmetro ≥ 2,5 mm e ≤ 4,5 mm com estenose >50%) que necessite de ICP e\/ou implantação de um stent eluidor de fármacos de segunda ou gerações posteriores serão incluídos no estudo.

   Os doentes foram incluídos sem restrições quanto ao número de stents implantados, ao número de lesões de bifurcação alvo por doente (se cumprirem os critérios de inclusão) ou ao número de balões eluidores de fármacos utilizados.\nUma das restrições é que apenas doentes com síndrome coronária crónica devem ser inscritos no estudo.\nO estudo deve ser aprovado pelos comités de ética locais em cada centro participante.\nTodos os doentes devem assinar um consentimento informado com etapas detalhadas do procedimento de ICP, características dos dispositivos utilizados, riscos potenciais e resultados esperados.

   Os doentes serão submetidos a ICP usando uma das técnicas de stenting de bifurcação recomendadas com stents eluidores de fármacos de 2ª e 3ª geração e angioplastia sem stents usando apenas balões eluidores de fármacos.\nA randomização será 1:1 por geração de números aleatórios usando um modelo informático baseado na web.\nA randomização será realizada usando um sistema interativo eletrónico ANTES DA PRÉ-DILATAÇÃO COM BALÃO OU PREPARAÇÃO DA LESÃO.\nDurante a intervenção, recomenda-se uma das técnicas de imagem intravascular (ultrassom intravascular - IVUS, tomografia de coerência ótica - OCT) para otimizar o stenting e\/ou a angioplastia.\nA angiografia coronária de seguimento será realizada 12 meses após a intervenção coronária primária para realizar uma análise qualitativa da angiografia coronária de seguimento.\nO período de observação global é de 12 meses, embora seja possível o seguimento adicional dos doentes para além deste estudo.

   Um doente pode retirar-se do estudo a qualquer momento por qualquer motivo.\nNo entanto, os seus dados podem ser utilizados para análise estatística.\nAlém disso, os dados do doente podem ser excluídos do estudo se for detetada inclusão inadequada.\nO estudo também pode ser terminado se o Local de Estudo Coordenador (CSS), o Departamento de Cardioangiologia Intervencionista da I.M. Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University), receber recomendações correspondentes do comité de ética independente.\nA seleção e inclusão de doentes no estudo ocorrerão durante a hospitalização (possivelmente nas primeiras 24 horas, mas não excedendo 7 dias).

   Os endpoints do estudo são - O endpoint primário é um composto de morte por todas as causas, enfarte do miocárdio (EM) e revascularização da lesão alvo clinicamente indicada aos 12 meses após o procedimento inicial. Endpoints secundários -

   1. reestenose da lesão alvo (ramo principal, lateral)<\/li>
   2. Trombose da lesão alvo (definitiva, provável, possível de acordo com a classificação ARC).<\/li>
   3. Qualquer revascularização repetida das artérias alvo<\/li>
   4. Componentes do endpoint primário: morte cardiogénica, qualquer EAM<\/li>
   5. Hemorragia definida de acordo com a classificação BARC 2-5<\/li>
   6. Parâmetros de ICP - duração do procedimento, dose de radiação e quantidade de meio de contraste. Produto experimental é um cateter balão de dilatação coronária revestido com sirolímus com tecnologia de microrreservatório.\nEstá planeado usar balões revestidos com fármaco uniformes para evitar a influência do fator tecnológico nos resultados do estudo, porque não há evidência sobre o efeito de classe dos DEB.<\/li><\/ol>

      Todos os doentes que participam no estudo devem iniciar a toma de ácido acetilsalicílico (aspirina) numa dose de 100 mg por dia em combinação com inibidores do recetor plaquetário P2Y12 (clopidogrel) 75 mg por dia, pelo menos três dias antes do procedimento programado.\nComo o estudo inclui doentes com síndrome coronária crónica (SCC), o uso de outros fármacos mais potentes (ticagrelor, prasugrel) deve ser justificado.\nA terapêutica tripla (anticoagulantes + DAPT) é determinada com base nas indicações para o tratamento das doenças concomitantes do doente (por exemplo, fibrilhação auricular).\nO uso de inibidores dos recetores IIb\/IIIa fica ao critério do operador.\nApós a alta, todos os doentes receberão prescrição de DAPT, incluindo aspirina na dose de 100 mg e clopidogrel na dose de pelo menos 75 mg ou ticagrelor 90 mg duas vezes ao dia após a alta por pelo menos 6 meses para o grupo de stenting e 1 mês para o grupo de doentes com DCB.\nA terapêutica concomitante fica ao critério do médico.

      A pré-dilatação ou preparação da lesão é um passo obrigatório (!) na realização do procedimento quando se utilizam balões eluidores de fármacos.\nÉ realizada com balões de diâmetro 1:1, correspondendo ao diâmetro de referência das artérias (principal e lateral) envolvidas na lesão alvo.\nO diâmetro de referência dos balões para pré-dilatação é determinado distalmente à lesão, tanto no ramo principal (parental) como no ramo lateral, usando tomografia computorizada quantitativa (QCA) e\/ou imagem intravascular após administração intracoronária de 200 mcg de nitroglicerina.\nA pré-dilatação usando balões do diâmetro apropriado é realizada sequencialmente nos ramos principal e lateral.\nO uso da técnica de \"balão kissing\" para pré-dilatação NÃO É PERMITIDO.\nO comprimento do balão eluidor de fármacos é selecionado tendo em conta a recomendação para cobertura completa do segmento preparado (usando aterectomia ou pré-dilatação com balão), incluindo 2-3 mm proximal e distalmente (o comprimento do balão revestido com fármaco deve ser 5-10 mm maior que o comprimento do balão de pré-dilatação).

      O tempo de insuflação do balão necessário para garantir a entrega ideal e completa do fármaco à parede vascular varia e é tipicamente de 30-60 segundos, dependendo das recomendações do fabricante.\nNo entanto, o tempo de insuflação do balão pode depender de parâmetros específicos da ICP (grau de isquemia durante a insuflação do balão, arritmia cardíaca e deterioração da hemodinâmica central).\nDe qualquer forma, o tempo de insuflação recomendado (30-60 segundos) deve ser seguido, mas os parâmetros hemodinâmicos e ECG devem ser considerados em primeiro lugar durante a insuflação do balão.\nApós a pré-dilatação, o resultado da preparação da lesão deve ser avaliado quanto à presença de estenose residual, dissecção (tipo A-F de acordo com a classificação NHLBI) e fluxo sanguíneo (de acordo com a classificação TIMI).\nSe for utilizada imagem intravascular, a área transversal mínima, o grau de estenose residual, a presença e tipo de dissecção e a massa (volume) de placa residual também são avaliados.

      Como não são utilizados marcadores radiopacos para definir o segmento tratado durante a angioplastia com balão eluidor de fármacos (ao contrário do stenting), as posições proximal e distal do DCB insuflado (e, consequentemente, o segmento de entrega do fármaco) DEVEM SER DOCUMENTADAS por cineangiografia.\nIsto é importante para a avaliação do resultado angiográfico a longo prazo no segmento de dilatação com balão.

      Como etapa final da ICP sem stent da lesão de bifurcação alvo usando balões eluidores de fármacos, a técnica de \"mini-kissing\" deve ser usada com protrusão mínima do balão do ramo lateral no vaso principal ao nível da carina.\nO balão kissing final (FKB) com balões eluidores de fármacos visa minimizar o trauma mecânico da artéria principal e reduzir o risco de dissecção limitante de fluxo da parede do vaso.\nO balão eluidor de fármacos cobre a junção superior do ramo lateral com a artéria principal (oposta à carina).\nPortanto, o fármaco interage com toda a circunferência do óstio do ramo lateral.

      O stenting pode ser utilizado tanto em caso de resultado subótimo após pré-dilatação com balão (dissecção limitante de fluxo anterógrado) como como procedimento de emergência (\"bailout\") após o uso de um balão eluidor de fármacos.

      No braço de stenting, a escolha da técnica de stenting fica ao critério do operador, dependendo da anatomia de base da lesão de bifurcação e dos resultados da pré-dilatação.\nO stenting provisório é a técnica preferida; no entanto, se necessário, a técnica de dois stents é permitida (o tipo de estratégia de dois stents fica ao critério do operador).\nTanto as estratégias provisórias como as de dois stents devem ser concluídas com a técnica FKB e otimização proximal (POT), conforme adotado pelos documentos de consenso do European Bifurcation Club.\nNo caso de stenting provisório usando a técnica do balão kissing, um balão eluidor de fármacos de diâmetro apropriado (1:1 do diâmetro de referência) deve ser usado no ramo lateral, uma vez que estudos anteriores mostraram o benefício de insuflar um balão eluidor de fármacos no ramo lateral para reduzir a taxa de MACE e reestenose no óstio do ramo lateral no período de seguimento.

      O sucesso imediato (resultado) da ICP usando DCB é avaliado na alta do doente e inclui o seguinte:

      1. Utilização bem-sucedida do instrumento (entrega sem complicações do balão sem resistência significativa à lesão alvo em <2 min, insuflação completa do balão sob pressão nominal em 30-60 s, remoção fácil sem complicações sem danos no sistema de entrega, estenose residual no segmento de dilatação <30% com verificação no laboratório central (core) usando angiografia coronária quantitativa (QCA)).<\/li>
      2. Ausência de dissecção limitante de fluxo anterógrado (tipo C-F) e stenting de emergência.<\/li>
      3. Ausência de MACE (morte cardíaca, EM periprocedimental, revascularização repetida da lesão alvo durante a hospitalização índice, AVC, hemorragia BARC 3 ou 5, independentemente de qual estratégia de ICP foi utilizada).<\/li><\/ol>

         O sucesso imediato (resultado) da ICP usando um stent eluidor de fármacos é avaliado na alta do doente e inclui os seguintes critérios:

         1. Utilização bem-sucedida do instrumento (entrega sem complicações do stent na lesão alvo em <2 min, insuflação completa do balão\/stent sob pressão nominal e, se necessário, pós-dilatação adicional bem-sucedida usando um balão não complacente, sem rutura do cateter balão e sua remoção sem impedimentos (sem danos no sistema de entrega).\nEstenose residual final no segmento stentado <10%, verificada num laboratório central (core) usando angiografia coronária quantitativa (QCA)).<\/li>
         2. Ausência de MACE (morte cardíaca, EM periprocedimental, revascularização repetida da lesão alvo durante a hospitalização índice, AVC, hemorragia BARC 3 ou 5, independentemente de qual estratégia de ICP foi utilizada).<\/li><\/ol>

            No caso de imagem intravascular ou fisiologia utilizada, critérios de IVUS ou OCT amplamente aceites conhecidos da literatura são usados para avaliar os resultados imediatos após a implantação do stent.

            Aos 12 meses de seguimento (±1 semana), todos os doentes de ambos os grupos devem ser submetidos a angiografia coronária de controlo e, se possível, imagem intravascular.

            Na angiografia coronária de controlo, a reestenose binária é avaliada como >50% do diâmetro arterial de referência, quer dentro do stent (ou num segmento dilatado com um balão eluidor de fármacos) quer a uma distância de 5 mm das bordas do stent.\nA reestenose no óstio do ramo lateral é avaliada de forma semelhante - ou seja, estenose de diâmetro > 50% dentro da distância de 10 mm do óstio do ramo lateral.

            A trombose do segmento tratado (segmento de dilatação intra-stent ou intra-balão) é avaliada de acordo com o Consórcio ARC sobre trombose de stent e divide-se em três categorias: definitiva, provável e possível.\nAlém disso, de acordo com o momento da ocorrência da trombose, distingue-se trombose aguda (0-24 horas), subaguda (dentro de 30 dias após a alta) e tardia (> 30 dias após a alta).\nA trombose da lesão alvo no caso de ICP com DEB é definida como trombo confirmado angiograficamente localizado no segmento alvo, incluindo 1 mm proximal e distal ao local de aplicação (insuflação) do balão eluidor de fármacos ou sem confirmação angiográfica, no caso de desenvolvimento dos seguintes sintomas dentro de 48 horas após a conclusão da ICP.

            Na angiografia coronária de seguimento, outros parâmetros a serem avaliados usando angiografia coronária quantitativa (QCA):

            1. Ganho de lúmen agudo é a diferença entre os valores basais e pós-procedimento do diâmetro mínimo do lúmen (MLD)<\/li>
            2. Ganho de lúmen líquido é a diferença entre o valor do MLD no período remoto (12 meses) e o seu valor basal (pré-procedimento)<\/li>
            3. Perda de lúmen tardia é a diferença entre o valor do MLD imediatamente após o procedimento e no período de longo prazo (após 12 meses)<\/li>
            4. Alteração no grau de estenose é a diferença entre o grau de estenose no segmento tratado imediatamente após o procedimento e no período de longo prazo (após 12 meses) Se não houver dados sobre a ocorrência de um evento clínico no momento da última visita, a data do último contacto será considerada a última visita.<\/li><\/ol>"